Everolimus
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Everolimus: Inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en modelos de roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor, al inhibir la proliferación y, por tanto, la expansión clonal de las células T activadas por antígenos, lo cual es mediado por interleuquinas específicas de las células T, ejemplo, interleuquina-2 e interleuquina-15.
Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmente a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal implica una detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular. A nivel molecular forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. Con su presencia se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento.
Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une al FRAP y por tanto, interfiere con su función. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la función del FRAP explica la detención del ciclo celular causada por el fármaco. Su mecanismo de acción difiere al de la ciclosporina. En los modelos preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de los fármacos por separado. Su efecto no está restringido a las células T; más bien, inhibe en general la proliferación de las células hematopoyéticas, así como de las no hematopoyéticas, estimulada por el factor de crecimiento, ejemplo, las células del músculo liso vascular.
El daño en las células endoteliales implica la formación de neoíntima y desempeña un papel importante en la patogénesis del rechazo crónico. Los estudios preclínicos realizados han mostrado inhibición de la formación de neoíntima en un modelo de alotrasplante de la aorta en ratas por el medicamento.
Sumario
Composición
Cada tableta contiene 0,75 mg de everolimus, 7 mg de lactosa monohidrato y 112 mg de lactosa anhidra.
Farmacocinética
Las concentraciones máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la dosis oral. Las concentraciones sanguíneas son proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 0,25 a 15 mg en pacientes trasplantados. La concentración máxima y el área bajo la concentración en función del tiempo (AUC) se reducen en 60 y 16 %, respectivamente cuando la formulación en comprimidos se administra con una comida rica en grasas.
Para minimizar la variabilidad, se recomienda tomar con alimentos o sin ellos, pero siempre del mismo modo. La relación sangre/plasma de everolimus depende de la concentración y oscila entre 17 y 73 % en el intervalo de 5 a 5 000 ng/mL. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente 74 % en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase final (Vz/F) en los pacientes con trasplante renal de mantenimiento es 342 ± 107 L. El fármaco es un sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron monohidroxilaciones y O-dealquilaciones. Se originan 2 metabolitos principales por hidrólisis de la lactona cíclica.
Ninguno de los metabolitos principales contribuye de manera significativa a la actividad inmunosupresora de everolimus. En pacientes trasplantados que recibieron ciclosporina, la mayoría (80 %) del fármaco se recuperó de las heces y solo una pequeña cantidad (5 %) se excretó por la orina. El fármaco original no se detectó en la orina ni en las heces.
Indicaciones
Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico de bajo a moderado, que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. Se debe utilizar en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus o cualquiera de los excipientes. Pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de Lapp (insuficiencia observada en determinadas poblaciones de Laponia) o malaabsorción de glucosa o galactosa. Embarazo, lactancia materna.
Precauciones
Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y las 8 semanas después de finalizado este.
Se ha administrado en ensayos clínicos asociado con ciclosporina para microemulsión, basiliximab y corticosteroides. Niños: no se ha investigado de forma adecuada la administración de everolimus junto con otros fármacos inmunosupresores distintos de los descritos anteriormente. DR: no precisa ajuste de dosis. DH: se debe reducir la dosis en pacientes con daño hepático moderado. En pacientes con la función hepática alterada se deberán monitorizar estrechamente los niveles “valle” de everolimus en sangre total.
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B) deberá reducirse la dosis a la mitad, si se producen 2 de los casos siguientes: bilirrubina mayor que 34 µmol/L (>2 mg/dL), albúmina menor que 35 g/L (<3,5 g/dL), INR mayor que 1,3 (tiempo de protrombina prolongado mayor que 4 s). Las titulaciones posteriores de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco.
Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha estudiado de forma adecuada en pacientes con elevado riesgo inmunológico y tampoco se ha estudiado la farmacocinética de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (rifampicina, rifabutina) del CYP3A4, a no ser que el beneficio supere el riesgo.
Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido everolimus, poseen mayor riesgo para desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel, infecciones oportunistas. Los pacientes que se tratan con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fibrato, deberán ser monitorizados para controlar posible desarrollo de efectos adversos.
Reacciones adversas
Muy frecuentes: leucopenia, derrame pericárdico, hipercolesterolemia, derrame pleural. Frecuentes: infecciones virales, bacterianas y fúngicas, trombocitopenia, anemia, coagulopatías, púrpura trombocitopénica inmunológica/síndrome hemolítico urémico, hipertrigliceridemia, hipertensión, linfocele, tromboembolismo venoso, neumonía, dolor abdominal, diarreas, pancreatitis, vómitos, edema angioneurótico, acné, complicaciones de herida quirúrgica, infecciones del tracto urinario, edema. Poco frecuentes y raras: hemólisis, infección de herida quirúrgica, hipogonadismo masculino, enfermedad pulmonar intersticial, proteinosis alveolar, hepatopatías, rash, mialgias.
Interacciones
Se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP3A4 y en pequeña proporción en la pared intestinal, y forma parte del sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P, por tanto, la absorción y la subsiguiente eliminación del everolimus que se absorbe de forma sistémica, puede estar influenciada por fármacos que afectan al CYP3A4 y/o glicoproteína P. No se recomienda el tratamiento conjunto con inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4. Los inhibidores de la glicoproteína pueden disminuir el flujo de everolimus de las células intestinales e incrementar las concentraciones sanguíneas de este.
El fármaco in vitro fue un inhibidor competitivo del CYP3A4 y CYP2D6, incrementando potencialmente las concentraciones de fármacos eliminados por estas enzimas, por tanto, deberá tenerse precaución cuando se administre junto con sustratos de las enzimas 3A4 y 2D6, con un estrecho margen terapéutico. Los inhibidores moderados de CYP3A4 y glicoproteína P pueden incrementar los niveles sanguíneos de everolimus (antifúngicos: fluconazol; antibióticos macrólidos: eritromicina; bloqueantes de los canales del calcio: verapamilo, nicardipino, diltiazem; inhibidores de la proteasa: nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de everolimus y disminuir los niveles sanguíneos de este (hierba de San Juan -Hypericum perforatum-); anticonvulsivos: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína; fármacos anti-VIH: efavirenz, nevirapina). Deberán evitarse la toronja, ya que afectan la actividad del citocromo P450 y glicoproteína P.
Posología
Adultos, se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg 2 veces al día para la población general de pacientes con trasplante de riñón y corazón, administrados tan pronto como sea posible después del trasplante. En pacientes con la función hepática alterada se deberán monitorizar estrechamente los niveles “valle” de everolimus en sangre total.
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada deberá reducirse la dosis a la mitad, si se producen 2 de los casos siguientes: bilirrubina mayor que 34 µmol/L (>2 mg/dL), albúmina menor que 35 g/L (<3,5 g/dL), INR mayor que 1,3 (tiempo de protrombina prolongado mayor que 4 s). Las titulaciones posteriores de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco. Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se recomienda la monitorización rutinaria de los niveles terapéuticos de everolimus en sangre total, los cuales deben estar entre 3,0 y 8,0 ng/mL.
