Fenilcetonuria clásica

Fenilcetonuria clásica

Fenilcetonuria clásica. Las hiperfenilalaninemias comprenden varias condiciones que se diferencian entre sí, tanto clínica como bioquímicamente, siendo la fenilcetonuria clásica la entidad más común.
La fenilcetonuria (FC) es una enfermedad genética autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa. Fue la primera alteración hereditaria descrita en los humanos en la que se demostró una deficiencia enzimática específica. Tienen una frecuencia de aparición que varia en dependencia de cada población.

Cuadro clínico de la FC clásica

Desde el punto de vista clínico, ésta es una entidad que si no se inicia un tratamiento precoz en el período neonatal, en los primeros 6 meses de vida son niños normales con color claro de cabellos y ojos, pero que posteriormente evolucionan con afectación del desarrollo intelectual y retraso mental severo de carácter irreversible.
Esta hipopigmentación de la piel y el pelo ocurre por inhibición competitiva de la tirosina hidroxilasa debida al aumento de la concentración de fenilalanina, lo que impide la conversión de tirosina a DOPA y la subsecuente formación de melanina. Si los niveles de fenilalaninemia fueran superiores a 20 mg/dL pueden aparecer además, lesiones dérmicas semejantes a un eczema. Pueden presentarse, a partir de los 2 a 3 años, rasgos psicóticos en forma de hiperactividad, tendencias destructivas, automutilaciones, impulsividad, ataques incontrolables de agresividad y aislamiento social.
El 75 % de los casos no tratados tienen epilepsia generalizada, que en ocasiones se presenta como un Síndrome de West. No está claro el mecanismo por el que la FA y sus metabolitos producen disfunción cerebral, pero varios estudios realizados in vivo e in vitro, apuntan a las siguientes causas:

• Mielinización defectuosa, con hipomielinización y gliosis del sistema nervioso central (SNC), alteraciones del transporte de los precursores de los neurotransmisores y disminución de la densidad de los receptores de neurotransmisores y por consiguiente, de la conectividad.
• Otro mecanismo que se ha relacionado con la presencia de RM en esta condición es la competencia que provocan las altas concentraciones de FA en la neurona que no facilita la entrada de tirosina y triptófano, ambos involucrados en la producción de neurotransmisores.

Como en estos casos el bloqueo enzimático es suficientemente importante, se producen metabolitos alternativos, como el ácido fenilacético que confiere a la orina un olor peculiar a moho o ratón, y el ácido fenilpirúvico que reacciona con el cloruro férrico, dando un color verde característico a la orina conocida esta reacción con el nombre de Test de Folling.
Para evitar las alteraciones clínicas que caracterizan al paciente fenilcetonúrico, es necesario el diagnóstico temprano y la aplicación de una dieta deficitaria de fenilalanina, con la cantidad suficiente de este aminoácido que permita el crecimiento y desarrollo normal de este individuo.

Diagnóstico

Se realiza basado en:

• Hallazgos clínicos.
• Ácido fenilacético y fenilpirúvico aumentado en orina.
• Resonancia magnética nuclear: podemos encontrar imágenes de aumento de señal en T2 por alteraciones en la mielinización con edema en sustancia blanca periventricular, atrofia cerebral y microcefalia.
• Determinación de FA en sangre seca en papel de filtro por método microbiológico (test de Guthrie) o por tecnología SUMA.
• Cuantificación de FA en suero por método fluorimétrico.
• Estudios enzimáticos.
• Estudio molecular indirecto por polimorfismos RFLP. Para ello es necesario estudiar al individuo enfermo y a ambos padres para establecer las fases de ligamiento si es una familia informativa, con vistas aun posible diagnóstico prenatal en el futuro.
• Estudio molecular directo de la mutación.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal (DPN) es considerado aquel diagnóstico de determinado defecto genético en un feto durante la gestación. Pueden realizarse diferentes métodos diagnósticos que involucran desde técnicas ultrasonográficas y bioquímicas en suero materno (alfafetoproteína), que son procederes no invasivos, hasta métodos bioquímicos y moleculares en vellocidades coriónicas, líquido amniótico o sangre del cordón, para los que se utilizan procederes ginecoobstétricos que por regla general se consideran invasivos, con determinado riesgo de aborto.
Existe un grupo de entidades genéticas tan severas, que el individuo que la padece tiene o bien una alta mortalidad o una muy mala calidad de vida, pero es posible su diagnóstico por alguno de los métodos no invasivos de DPN; por lo que las embarazadas están incertadas en programas masivos de este tipo de diagnóstico.
Sin embargo,, existe otro grupo de enfermedades como la fenilcetonuria cuyo diagnóstico sólo es posible mediante estudios moleculares con procederes invasivos, que a pesar que el riesgo de recurrir el defecto en la familia afectada es alto (25 %), al tener un pronóstico muy favorable con la utilización de tratamiento, no se justifica el uso de programas masivos de detección prenatal de estos defectos. En estos casos es ofrecida la posibilidad de DPN a estas parejas cuando existe un riesgo conocido en la familia para determinada enfermedad de este tipo. En el caso específico de las hiperfenilalaninemias este DPN es posible por:

• Estudio molecular indirecto por polimorfismos RFLP en familias con uno o más hijos afectados que previamente se haya estudiado.
• Estudio directo de la mutación.

Pronóstico: es favorable si se aplica un tratamiento temprano y oportuno.

Tratamiento

Desde 1953 Bickel reportó la efectividad del diagnóstico y tratamiento precoz para prevenir el daño cerebral.
Pilares del tratamiento:

1. Control bioquímico periódico.
2. Dieta: restricción de FA (requerimiento entre 250 y 500 mg/d), que permita mantener los niveles entre 2 y 6 mg/dL en los primeros años de la vida, y hasta 8 mg/dL en niños mayores. Debido a que la FA es un aminoácido esencial, no puede eliminarse completamente de la dieta y es necesario mantener un monitoreo frecuente del mismo para prevenir deficiencias y excesos. Con el objetivo de brindarle a estos pacientes un adecuado aporte de calorías y fundamentalmente de proteínas, es necesario ofrecerles un hidrolizado de aminoácidos y otros constituyentes (libre en FA), conocido con diferentes denominaciones, en dependencia de la firma comercial que lo fabrica y la constitución de los mismos.
3. Suplementación de tirosina, calcio, hierro y zinc.
4. Evitar estados de hipercatabolismo (infecciones, períodos prolongados de ayuno, etc.).

La mayor parte de los individuos a los que se les detectan niveles elevados de FA a través de pesquisajes, no presentan una FC clásica, es mucho más frecuente encontrar otro de los tipos de hiperfenilalaninemias. Del 30 al 50 % de los niños que nacen pueden confirmarse con un diagnóstico de HFA transitoria del RN o una HFA persistente benigna.

Fuente

• Dra.Rey, Martínez Laritza 2006. Las Hiperfenilalaninemias: Recomendaciones para el genetista clínica. La Habana: Editorial Ciencias Médicas.