Hemoglobinuria paroxística nocturna
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Hemoglobinuria paroxística nocturna. La Hemoglobinuria paroxística nocturna (HNP) es la única anemia hemolítica por defecto de la membrana del eritrocito que no es hereditario: es adquirida. Es una rara enfermedad y crónica, por defecto de la membrana celular en cuestión debido a una mutación en ciertos reguladores de la activación del complemento.
Descrita inicialmente por William Gull en 1866, luego en 1882 Paul Strübing asoció la condición a los glóbulos rojos y Thomas Hale Ham en 1983 identificó el papel de las proteínas del complemento en la enfermedad
Fisiopatología
El gen PIG-A se localiza en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.1). En los enfermos con HPN se detectan diversas mutaciones de este gen que pueden expresarse, de forma diferente, en las líneas celulares hematopoyéticas de un mismo paciente. Debido a estas disparidades y a la heterogeneidad de la función de las proteínas, que por ausencia del anclaje desaparecen de la membrana celular, puede decirse que las alteraciones de este gen son imprescindibles para el desarrollo de la HPN, pero no está claro que algunos defectos sean una condición suficiente para la expresión clínica de la enfermedad.
Los primeros defectos observados en las células sanguíneas maduras fueron la disminución de la acetilcolinesterasa en los hematíes y de la fosfatasa alcalina en los leucocitos. En la actualidad se ha detectado la disminución o desaparición de la expresión de más de veinte proteínas de membrana, que emplean el mismo sistema de anclaje, con una estructura fisicoquímica, distribución y función diferentes y en las que se incluyen moléculas de adhesión, enzimas y receptores. De todas ellas sólo tienen trascendencia clínica las siguientes: 1) CD55 (DAF), que interviene en el control de la activación del complemento en la superficie celular.
Su defecto favorece la acción citolítica de la fracción C3b activada. Existe una rara alteración hereditaria conocida como fenotipo eritrocitario Inab, que expresa el déficit aislado de esta proteína, y que no tiene relación con la HPN ni sus hematíes tienen una sensibilidad alterada a la acción del complemento; 2) CD59 (MIRL), que inhibe la citólisis reactiva al complejo C5b-C8 del sistema del complemento; 3) CD58 (LFA3), que se expresa en la superficie de linfocitos y monocitos y es un ligando para la molécula de adhesión CD2; 4) CD16 (receptor III Fc), que se expresa en los neutrófilos; 5) UPAR, que se une a la urocinasa y activa el plasminógeno e inicia la fibrinólisis; 6) CD14, localizado en los monocitos y que interviene en la respuesta de estas células a la endotoxina; 7) CDw52 (Campath-1), localizado en linfocitos, monocitos y neutrófilos y que es el responsable de la activación linfocitaria T por la vía CD2; 8) CD24, que se expresa en linfocitos B inmaduros; 9) CD48, antígeno pan-leucocitario, y 10) CD66/CD67, que interviene en la función granulocitaria. Se entiende, así, que la expresión clínica de la enfermedad depende del tipo de proteína de membrana que falta y del grado de la alteración e importancia de su función.
Cuadro clínico
Es una enfermedad muy poco frecuente, y se desconoce la tasa anual de incidencia. Afecta por igual a los dos sexos y aparece a cualquier edad, si bien es algo más frecuente en adultos del sexo femenino. El inicio y el curso evolutivo es variable y se caracteriza por la presencia de: 1) anemia hemolítica crónica con ocasionales episodios de agudización nocturna, coincidiendo con infecciones o con la administración de medicamentos o transfusiones, 2) trombosis de territorios venosos, 3) un defecto hemopoyético que puede cursar con pancitopenia y 4) una posible asociación de un defecto inmune con infecciones de repetición.
La anemia hemolítica se debe a la acción del complemento activado por el defecto de, al menos, dos proteínas (CD55 y CD59) de la membrana eritrocitaria. Puede aparecer de forma brusca, con dolor lumbar, ictericia y hemoglobinuria. Su intensidad depende de la proporción de eritrocitos alterados y de su grado de anormalidad (tradicionalmente se han descrito los hematíes tipo II y tipo III según la sensibilidad, intermedia o alta, a la lisis por el complemento medida por la prueba de Ham) y el grado de activación del complemento. Las trombosis son frecuentes y pueden ser causa de muerte representan el 30 y el 50% de las complicaciones a los 8 y 15 años del diagnóstico, respectivamente. Pueden desencadenarse por la presencia de partículas de hematíes y de plaquetas, por defecto de expresión de la molécula UPAR y por otros mecanismos no aclarados. La localización más típica y grave es el síndrome de Budd-Chiari, pero también pueden afectar al cerebro y a cualquier otra zona venosa. Hay una relación no bien entendida entre HPN y aplasia medular.
Así, una HPN puede desembocar, tras años de evolución, hacia una insuficiencia medular de tipo aplástico. Por otro lado, pacientes afectos de aplasia medular pueden presentar durante la regeneración hemopoyética, sobre todo tras terapias con ALG/ATG, una evolución clonal en forma de HPN. Las infecciones suceden por neutropenia y por defecto funcional granulocitario. La inmunodepresión por defecto funcional linfocitario es rara.
Diagnóstico
Hay una anemia, leucopenia y trombocitopenia de intensidad variable. Se constatan signos de hemólisis (incremento de la cifra de reticulocitos, elevación de LDH y de bilirrubina y descenso de la cifra de haptoglobina). Existe ferropenia por hemosiderinuria crónica. En la médula ósea se observa hiperplasia de la serie roja o aplasia global según el grado de insuficiencia hematopoyética acompañante. La prueba de HAM (hemólisis eritrocitaria provocada en un medio acidificado) se considera la prueba diagnóstica cuando resulta positiva. Su eficacia es limitada (porcentaje de hematíes afectos, falsos negativos por el efecto de transfusiones previas, positividad en la diseritopoyesis congénita tipo II o HEMPAS).
La prueba de la sacarosa (fijación del complemento disminuyendo la fuerza iónica del medio mediante la adición de sacarosa) es sensible pero poco específica. La identificación de los defectos proteicos de la membrana celular, mediante técnicas de citometría de flujo, es un método sensible y específico pero, también, conflictivo debido a la variabilidad de la expresión de la clona HPN y a la persistencia de hematopoyesis normal en pacientes con esta enfermedad. Por ello se aconseja el uso de, por lo menos, dos anticuerpos diferentes, y el análisis de dos ventanas citométricas en, al menos, dos líneas celulares maduras.
Los anticuerpos monoclonales habitualmente utilizados son CD55 y CD59 (serie roja), CD66/67 para los granulocitos y CD14, CD55 y CD59 para los monocitos. La anormalidad linfocitaria es menos detectable y el análisis del defecto en las plaquetas (CD55/59) es complicado para ser empleado en el diagnóstico.
Tratamiento
Son útiles las transfusiones de componentes sanguíneos desleucocitados como soporte de la anemia intensa y de la trombocitopenia. Se recomienda el empleo de heparina y dicumarínicos a partir del primer episodio de trombosis. La inmunodepresión con ciclosporina A o suero antilinfocitario se reserva para los casos de asociación a una aplasia medular. Otros tratamientos como el uso de glucocorticoides, anabolizantes y el hierro tienen una eficacia dudosa. El único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero la mortalidad y morbilidad que conlleva esta maniobra aconsejan reservarlo para aquellas formas clínicas de peor pronóstico como son las asociadas a fallo grave de la hematopoyesis.
Fuente
• Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edición, 2000.
• Escribano L, Orfao A, Díaz Agustín B, Villarrubia J, Cerveró C, López A et al. Indolent systemic mast cell disease in adults. Immunophenotypic characterization and its diagnostic implications. Blood 1997; 91:2731-2736.
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• Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet 1997; 349:1379-1385.
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