Ictiosis congénitas autosómicas recesivas
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Las ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR) son trastornos infrecuentes de la queratinización que se engloban en las formas no sindrómicas de ictiosis.
Sumario
Resumen
Clásicamente se distinguían en este grupo la ictiosis laminar (IL) y la [eritrodermia] ictiosiforme congénita (EIC). Actualmente se incluyen también la ictiosis arlequín, el bebé colodión autorresolutivo, el bebé colodión autorresolutivo acral y la ictiosis en traje de baño.
Se ha estimado una prevalencia conjunta para IL y EIC de 1:138.000-1:300.000. En algunos países o regiones, como Noruega y la costa gallega, la prevalencia podría ser mayor debido a la existencia de efectos fundadores. Desde el punto de vista genético son muy heterogéneas. Seis genes se han asociado a estas entidades: TGM1, ALOXE3, ALOX12B, NIPAL4, CYP4F22 y ABCA12. En este trabajo se pretenden revisar los conocimientos actuales en el campo de las ICAR, incluyendo aspectos clínicos, histológicos, ultraestructurales, genético-moleculares y de tratamiento.
La nueva clasificación de consenso de las ictiosis distingue dos grandes formas de ictiosis: las no sindrómicas, que se manifiestan exclusivamente en la piel y las sindrómicas, que se presentan en la piel y en otros otros órganos. Dentro de las formas no sindrómicas se diferencian 4 grupos: las ictiosis comunes, las ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR), las ictiosis queratinopáticas y otras formas de ictiosis menos frecuentes.
Clásicamente, en el grupo de las ICAR se distinguían únicamente dos trastornos: la ictiosis laminar (IL) y la eritrodermia ictiosiforme congénita (EIC). En la nueva clasificación se añadió a este grupo la ictiosis arlequín (IA), puesto que se ha visto que mutaciones inactivantes en el gen ABCA12 causan esta entidad, mientras que mutaciones nonsense en el mismo gen pueden dar lugar a un fenotipo de IL o EIC. Otras variantes menos frecuentes también incluidas son el bebé colodión autorresolutivo (BCAR), el bebé colodión autorresolutivo acral (BCARA) y la ictiosis en traje de baño (ITB).
Existen pocos datos sobre la epidemiología de las ICAR. El hallazgo de una o varias mutaciones recurrentes en una población puede deberse a que dicha mutación se haya producido en un momento determinado de la historia, y después haya pasado de generación en generación (mutación fundadora), o a que la región del genoma en donde se encuentra presente una secuencia de ADN propensa a mutar (mutación hotspot).
Tratamiento
El objetivo primario del tratamiento en las ictiosis es eliminar las escamas y reducir la xerosis sin causar mucha irritación. Antes de indicarlo hay que tener en cuenta aspectos como la edad y sexo del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad y la extensión y localización de las lesiones.
Tratamiento tópico
Los emolientes y los queratolíticos tópicos suelen ser la primera opción terapéutica. Mejoran la función barrera de la piel y facilitan la descamación. Pueden producir leves efectos adversos locales, como prurito, irritación o escozor transitorio.
Como agentes hidratantes y lubrificantes se pueden emplear el cloruro sódico, la urea, la vitamina E acetato, el glicerol y la vaselina. En los pacientes con escamas gruesas e hiperqueratois marcada se puede añadir uno o más agentes queratolíticos como los α-hidroxiácidos (ácido láctico y glicólico), el ácido salicílico, la N-acetilcisteína, la urea (>5%) y el propilenglicol. También se pueden usar moduladores de la diferenciación de los queratinocitos, como los retinoides tópicos (tretinoína, adapaleno y tazaroteno), el calcipotriol y el dexpantenol.
Los retinoides tópicos causan con frecuencia irritación y pequeñas fisuras muy dolorosas. Además, si se usan de forma generalizada, existe riesgo de absorción y teratogenicidad en mujeres en edad fértil. Para aumentar la efectividad de los queratolíticos o emolientes puede emplearse la terapia oclusiva en áreas concretas rebeldes al tratamiento. También se puede conseguir un efecto aditivo o sinérgico combinando dos o más agentes queratolíticos o emolientes. El tratamiento debe optimizarse en cada caso, porque existe gran variabilidad individual en la sensibilidad de la piel y su respuesta a cada tratamiento. Para ello pueden hacerse comparaciones lado a lado, tratando cada mitad del cuerpo de forma diferente. Los neonatos y los niños pequeños deben tratarse con un vehículo sin medicación, porque su piel es más fina y sensible y no toleran la mayoría de queratolíticos. Además, el riesgo de absorción percutánea de productos tópicos como la urea, el ácido salicílico y el ácido láctico es mayor.
Tratamiento sistémico
Los retinoides orales tienen efectos queratolíticos que facilitan la eliminación de las escamas y previenen la hiperqueratosis excesiva. Tanto la isotretinoína como los retinoides aromáticos (acitretino y etretinato) han sido eficaces en el tratamiento de las ICAR. El acitretino a dosis de 0,5-1mg/kg/día es el fármaco más usado, especialmente en la IL. Los pacientes con EIC pueden responder de forma más completa y con dosis más bajas.
Los principales efectos adversos son las alteraciones mucocutáneas, la teratogenicidad, las alteraciones musculoesqueléticas y del perfil lipídico y la elevación de las transaminasas. En cuanto a la teratogenicidad, en el caso del etetrinato y del acitretino, se debe evitar el embarazo durante el tratamiento y hasta tres años después de suspenderlo. La isotretinoína tiene una vida media más corta y se elimina totalmente del organismo al cabo de un mes, por ello puede ser preferible en mujeres que consideren el embarazo.
Se recomienda para monitorizar el tratamiento realizar una analítica con función hepática y perfil lipídico antes de iniciarlo, un mes después y luego cada tres meses. En las mujeres en edad fértil debe realizarse un test de embarazo en las dos semanas previas a iniciar la terapia y una contracepción efectiva desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento hasta tres años después (en el caso del acitretino). Cuando se requiere tratamiento prolongado con retinoides se deben monitorizar los parámetros de crecimiento y desarrollo óseo. Aunque algunos autores proponen realizar un estudio óseo previo y un seguimiento anual, las guías más recientes no recomiendan la realización de radiografías rutinarias por sus potenciales efectos dañinos. Solo en el caso de que el paciente presente dolores musculoesqueléticos atípicos se recomienda realizar radiografías selectivas.
Una alternativa al tratamiento con retinoides sistémicos es utilizar fármacos conocidos como RAMBAs, que bloquean el catabolismo del ácido retinoico y aumentan así sus niveles endógenos. Uno de ellos es el liarozole, que ha sido declarado medicación huérfana para el tratamiento de la IL, EIC e IA por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y por la FDA. Este fármaco ha demostrado, en ensayos clínicos, ser más eficaz que el acitretino y ofrecer mejor tolerabilidad y perfil farmacocinético.
Futuras estrategias para el tratamiento génico de las ictiosis
Al igual que se han producido avances importantes en el diagnóstico genético de las ictiosis, también se están desarrollando nuevas estrategias de tratamiento para estas enfermedades. La piel es el órgano más accesible para las terapias de transferencia genética de modo mínimamente invasivo, pero tiene unas características immunológicas únicas que son desfavorables para la expresión a largo plazo de un producto transgénico. En la IL, empleando transferencia génica ex vivo, se consiguió restaurar la expresión normal del TGM1 y corregir la expresión fenotípica de la piel transplantada en la espalda de ratones immunodeprimidos. Recientemente también se ha conseguido la recuperación fenotípica de queratinocitos cultivados derivados de pacientes con IA con mutaciones en el gen ABCA12.
