L-asparaginasa

L-asparaginasa Presentación farmacéutica Bulbo Vía de administración IM, IV Grupo Terapéutico Antineoplásico -- agentes citotóxicos -- misceláneas -- enzimas

L-asparaginasa. Enzima natural que se encuentra en una amplia variedad de plantas y microorganismos. El fármaco es un derivado de la purificación a partir de un cultivo de Escherichia coli y de Erwinia crysanthemy.

Mecanismo de acción

Es un fármaco fase específico (fase G1) del ciclo celular. Esta enzima disminuye los niveles plasmáticos de L-asparagina. Las células normales son capaces de sintetizar L-asparagina a partir del ácido aspártico, mediante una reacción catalizada por la asparagina sintetasa. Las células tumorales al no poseer esta enzima, dependen de la enzima exógena para su supervivencia, y por ende, alteraría la síntesis proteica y la viabilidad celular; además, mediante una glutaminasa, disminuyen los niveles séricos de la glutamina, con la consiguiente inhibición de la síntesis de ADN.

Denominación común internacional

Asparaginasa.

Composición

Cada bulbo contiene 5 000 U de asparaginasa.

Farmacocinética

Absorción: la VO es inactiva. Se debe administrar por vía parenteral, casi siempre IM. Se distribuye ampliamente. La concentración plasmática máxima se alcanza a las 14-24 h, luego de su administración IM, y es la mitad de la alcanzada por vía IV. La unión a proteínas plasmáticas se produce en 30 %. La vida media plasmática es más larga cuando el fármaco procede de la E. coli (45 vs 15 h); según la vía de administración varía de la IM (39-49 h) a la vía IV (8-30 h). Penetra en el SNC. Metabolismo: se degrada de manera sistémica. Se elimina mediante mecanismo indeterminado, que no comprende la eliminación urinaria, ni las heces. La vida media de eliminación es 6-14 días.

Indicaciones

Leucemia linfoblástica aguda. Además, se ha empleado en leucemias mieloblástica aguda y linfomas no Hodgkin en algunos esquemas de tercera línea.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la asparaginasa. Pacientes con depresión de la médula ósea, daño hepático severo, [pancreatitis] o presencia de infecciones agudas generalizadas.

Precauciones

• LM: se desconoce su excreción por la leche humana; no obstante, se recomienda suspender la lactancia materna durante la administración del fármaco.
• Carcinogenicidad: grupo de riesgo 3. Produce reacciones de hipersensibilidad entre 6 y 43 % de los pacientes, con 1 % de mortalidad debido a la anafilaxia. Los factores de riesgo para padecer reacciones alérgicas incluyen: administración intravenosa, dosis mayores de 6 000-12 000 U/m², pacientes que han recibido ciclos previos de asparaginasa e intervalos de muy pocos días entre los ciclos. Cuando se produce una reacción de hipersensibilidad tipo 1 con la asparaginasa a partir de la E. coli, esta puede ser utilizada a partir de la Erwinia (aunque 33 % reaccionará de igual forma, a pesar del cambio de formulación). Debido al riesgo de reacción de hipersensibilidad, el paciente debe ser monitoreado de manera estricta y los fármacos de emergencia deben estar disponibles (epinefrina, difenhidramina y corticosteroides), así como el equipo de resucitación. Antes y durante el tratamiento deben ser monitoreadas las funciones hepáticas, renales, hematológicas, pancreáticas y del SNC. Se incrementa la probabilidad de algún evento trombótico, incluso la trombosis del seno sagital. Deberá descontinuarse cuando existen eventos trombóticos serios. Puede ocurrir un aumento en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina e hipofibrinogenemia. Han sido reportados algunos casos con hemorragia cerebral, por lo que se debe monitorear los parámetros de la coagulación. Controlar la glicemia, puede causar hiperglicemia y/o intolerancia a la glucosa (posiblemente irreversible). Debe ser descontinuado el tratamiento si aparecen signos de fallo renal o pancreatitis. Atender la posibilidad de una infección por las propiedades inmunosupresivas de la asparaginasa. Se tomarán las medidas pertinentes para prevenir el síndrome de lisis tumoral y la hiperuricemia subsecuente, así como la nefropatía por ácido úrico.

Reacciones adversas

Frecuentes

Puede producirse como efecto inmediato (fiebre, escalofríos, náusea y vómitos) de 50 a 60 % de los pacientes. Fatiga, depresión, confusión, cambios en la personalidad (en los adultos), convulsiones, somnolencia, estupor, anorexia, pancreatitis aguda, hipofibrinogenemia, disminución de los factores de la coagulación VII y IX, náuseas y vómitos ligeros, elevación transitoria de las enzimas hepáticas, reacción anafiláctica tipo 1 (usualmente entre la quinta y novena administración, pero puede ocurrir luego de la primera). Solo 1 % es fatal. Aumento de los valores de la creatinina.

Ocasionales

Mielosupresión, episodios cardiovasculares trombóticos y hemorrágicos, hiperglicemia e hiperuricemia, estomatitis y reacciones alérgicas.

Raras

Nefropatía tóxica, necrosis hepática e ictericia.

Interacciones

• Disminuye la acción de metotrexato e incrementa su hepatotoxicidad.
• Interfiere con las pruebas de función tiroidea, disminuyendo las concentraciones de la tiroxina.
• Aumenta la neurotoxicidad de la vincristina y combinado con la prednisona aumenta los niveles de la glicemia.

Posología

Las dosis, frecuencia, número de dosis y fecha de comienzo pueden variar por protocolo y fase de tratamiento. En adultos, las dosis que habitualmente se emplean son las de 6 000 U/m²/dosis, 3 veces a la semana por 6-9 dosis o 1 000 U/kg/día por 10 días, mediante la vía intravenosa. Por vía intramuscular, la dosis empleada es 6 000 U/m²/dosis, 3 veces a la semana por 6-9 dosis o 6 000 U/m²/dosis cada 3 días por 6-9 dosis. En niños, la dosis es 6 000 U/m²/dosis, 3 veces a la semana por 6-9 dosis o 1 000 U/kg/día durante 10 días por vía intravenosa, o 6 000 U/m²/dosis 3 veces a la semana o 6 000 U/m²/dosis cada 3 días durante 6-9 dosis, por vía IM. El especialista deberá realizar las modificaciones de la dosis del medicamento en relación con la toxicidad hematológica.

Tratamiento de la sobredosis aguda y efectos adversos graves

La sobredosificación aguda implica aumento de los efectos secundarios mencionados antes, fundamentalmente náusea y diarrea. No existe antídoto específico. El tratamiento es de soporte y medidas generales.

Información básica al paciente

Evitar las inmunizaciones, a no ser que el médico las apruebe. Deben ingerir abundantes líquidos (no menos de 2 L/día) y nutrición adecuada. Los pacientes deben consultar a su médico de asistencia si presentan fiebre, náusea y vómitos severos, signos de infección local o síntomas sugestivos de insuficiencia renal o pancreatitis. Se recomienda evitar el uso de asparaginasa durante el primer trimestre de embarazo debido al potencial mutagénico y teratogénico. No se recomienda su uso durante el período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazos.

Nivel de distribución

Uso exclusivo de hospitales

Regulación a la prescripción

Medicamento para Programa Especial de Cáncer.

Clasificación VEN

Medicamento especial

Laboratorio productor

Internacional

Código ATC

L01XX02

Fuente

• Fnmedicamentos