Osteogénesis imperfecta

Osteogenesis Agente transmisor:

Osteogénesis imperfecta. Enfermedad congénita que se caracteriza porque los huesos de las personas que la sufren se rompen muy fácilmente, con frecuencia tras un traumatismo mínimo e incluso sin causa aparente. Se debe a la insuficiente y/o defectuosa formación del colágeno del cuerpo, como consecuencia de un fallo genético.

Concepto de Osteogénesis Imperfecta

La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno genético en el cual los huesos se fracturan con facilidad. Algunas veces, los huesos se fracturan sin un motivo aparente. También puede causar músculos débiles, dientes quebradizos, una columna desviada y pérdida del sentido del oído. La osteogénesis imperfecta es causada por uno o varios genes que no funcionan bien. Esto afecta la manera en que el cuerpo produce colágeno, una proteína que ayuda a fortalecer los huesos.

La osteogénesis imperfecta es un síndrome genético que causa que los huesos de las personas afectadas se rompan fácilmente por este motivo, esta enfermedad también es conocida con el nombre de “huesos de cristal” (foto, fuente: pinterest.com) usualmente después de un traumatismo, muchas veces, leve. Está dentro del grupo de las denominadas displasias esqueléticas, que son un grupo de enfermedades de los huesos y cartílagos. Este síndrome varía en severidad dependiendo del tipo de OI de la persona que va desde una forma muy severa incompatible con la vida a una forma de presentación más leve donde muchas veces el diagnóstico se hace más tardíamente.

A parte de la afectación de los huesos, las personas con esta patología suelen tener compromiso en los dientes (dentinogénesis imperfecta), de la audición, especialmente en la adultez, debilidad muscular, hiperlaxitud articular y otras deformaciones esqueléticas (de los huesos). El síndrome tiene una frecuencia bastante baja, de 1 afectado en 20.000, incluyendo aquellos casos con diagnóstico postnatal. Ocurre con igual frecuencia en varones que en mujeres, grupos étnicos y razas. El pronóstico y expectativa de vida varía dependiendo del tipo de osteogénesis; desde la forma letal (OI tipo II) a una expectativa de vida similar a la población general.

Existen varias formas descritas de Osteogénesis y diferentes maneras de clasificarlas que involucran el grado de afectación de los pacientes. Una es en subtipos: Tipo I, II, III y IV; dependiendo de la frecuencia de fracturas y las características clínicas más distintivas. Se distinguen 3 formas más: OI Tipo V, VI y VII.

Otra manera propuesta en la clasificación es de una forma leve a otra muy severa en 4 categorías, a veces, en la práctica clínica, resulta complejo “encasillar” a un paciente de acuerdo a su clínica, otras es más fácil.

El 90% de los pacientes con esta displasia esquelética tienen una mutación con herencia autosómica dominante en uno de los genes que codifica para el colágeno: COL1A1 o COL1A2, estos dos genes tienen la información necesaria para realizar las proteínas que se utilizan para crear una gran molécula llamada Colágeno Tipo I. Esta molécula es una proteína que comúnmente se encuentra en los huesos, la piel y el tejido conectivo, entre otros, que le dan la estructura y fuerza al cuerpo. La Osteogénesis Imperfecta tipo VII es causada por mutaciones autosómicas recesivas en otro gen llamado CRTAP. Los genes COL1A1 y COL1A2 se encuentran en el brazo largo del cromosoma 7.

Características genéticas de la Osteogénesis Imperfecta. Síntomas

La osteogénesis imperfecta es un trastorno heredable de la formación de los huesos que afecta en promedio a 1/10000 personas en todo el mundo, independientemente de la etnia de origen, aunque algunas variantes son específicas de ciertas regiones. La característica básica en todos los casos es la fragilidad ósea debido a una disminución de masa y/o a una alteración de su estructura. Como los huesos tienen menos masa, son menos consistentes llevando a que la rotura sea más probable; los defectos estructurales son en general más graves, ya que el hueso tiende a disminuir en masa además de perder su formación óptima. Sin embargo, el efecto de la enfermedad es muy variable entre los individuos, incluso los clasificados dentro del mismo grupo: la variabilidad abarca desde muerte en el periodo perinatal (época cercana al nacimiento) hasta casi la vida normal con un incremento mínimo de fracturas con respecto a lo normal.
Hay ciertas características clínicas que suelen ser comunes en esta enfermedad, pero es importante tener en cuenta que la presencia o ausencia de éstas depende del caso particular y no es extrapolable al conjunto. Éstas son las más comunes:

• Esclerótida azul: Es una región en la superficie del ojo que muestra color azul en lugar del blanco normal. La esclerótida es más fina de lo normal y la pigmentación de la uvea se vuelve visible. No tiene un efecto negativo sobre la persona que la tiene, y generalmente se va aclarando con la edad, siendo más común en infantes que en adultos.
• Dentinogénesis imperfecta: Defectos en la formación de los dientes.
• Hipermobilidad articular.
• Osteoporosis: Desmineralización del hueso, favorece fracturas.
• Escoliosis: Desviación de la columna.
• Pérdida auditiva: Progresiva con la edad.
• Baja estatura: Suele incluir deformidades debidas a las roturas.

La severidad de la osteogénesis imperfecta varía de ser una patología letal perinatal en individuos con una discapacidad severa con deformidad esquelética, dificultad para deambular, baja estatura o muy baja estatura, predisposición aumentada a fracturas hasta pacientes con estatura normal y una expectativa de vida habitual.

Es importante tener en cuenta la variabilidad intrafamiliar de esta patología, que puede ocurrir en individuos que poseen la misma mutación por lo que el pronóstico de esta condición no es tan fácil de dar a una familia afectada.

Tipos de Osteogénesis Imperfecta y sus características más comunes:

OI tipo I: Es la forma más leve de la enfermedad. Los individuos afectados pueden tener la esclerótida azul, pero la dentinogénesis imperfecta es poco común. Además, la estatura suele ser normal. Las fracturas no suelen estar presentes al nacimiento pero aparecen cuando el paciente comienza a caminar y cae al suelo, durante el período de crecimiento. Generalmente, la frecuencia de fracturas disminuye en la adultez. Puede producirse pérdida auditiva.

OI tipo II: Ésta es una de las forma más severa e implica muerte en el período perinatal; los pacientes apenas sobreviven más que unos pocos días tras el nacimiento. Se caracteriza por la deformidad severa del esqueleto, mineralización débil del hueso y múltiples fracturas intrauterinas, previas al nacimiento.

OI tipo III: Esta forma es la más severa de las 4 y la más común es compatible con la vida tras el período perinatal. Se presenta una deformidad esquelética progresiva, a veces presente en el nacimiento. Debido a ello, en la edad adulta los afectados suelen presentar baja estatura, además de ser generalmente dependientes de sillas de ruedas durante el resto de su vida, sin un tratamiento adecuado. Los pacientes suelen presentar fracturas tras el nacimiento y también en el período adulto. La dentinogénesis imperfecta es muy común, principalmente en la primera dentición, como la pérdida auditiva progresiva con la edad.

OI tipo IV. Es el grupo más variable clínicamente, el efecto va de leve a severo. Suele presentarse dentinogénesis imperfecta, no tanto la pérdida auditiva; la estatura es relativamente baja según el grado de deformidad esquelética. La esclerótida suele ser normal. La mayoría pueden deambular.

Estos son los 4 grupos principales, caracterizados por mutaciones en genes que codifican la proteína del colágeno tipo I (COL1A1 y/o COL1A2). Aunque son resultado generalmente de mutaciones dominantes, muy raramente también se observan casos de tipo 2 o 3 con alteraciones causativas de tipo recesivo. Aunque los expertos no están de acuerdo en la veracidad de los casos supuestamente recesivos, por lo que este extremo no está todavía aclarado.

Otras formas de OI que no dependen de la proteína del colágeno tipo I directamente se clasifican en nuevos grupos, algunos de descubrimiento reciente, otros todavía no clarificados ni estandarizados:

OI tipo V: Moderadamente deformante, sin esclerótida azul ni dentinogénesis imperfecta. Se caracteriza por los callos hipertróficos en los lugares de las fracturas y la mineralización de membranas interóseas. La causa molecular es desconocida pero la herencia aparenta ser autosómica dominante.

OI tipo VI: De moderada a severa deformante, sin esclerótida azul ni dentinogénesis. Este tipo es similar al tipo V, pero se distingue por el patrón de “escamas de pescado” del hueso, una estructura específica de este tipo.

OI tipo VII: Esta variante de la enfermedad se caracteriza por su severidad, incluso letal en muchos casos. Incluye también rizomelia (acortamiento del segmento proximal de los huesos). Muy infrecuente, únicamente descrita en familias de Quebec, Canadá.

OI tipo VIII: Similar a la anterior, aunque no es letal con mucha tanta frecuencia. Es más común en regiones de África Occidental y afroamericanos.

OI tipo IX: Se conocen muy pocos casos. No presentan rizomelia, la osteogénesis imperfecta puede ser de moderada a severa.

OI tipo X: Solo hay un caso descrito, en 2010. Las mutaciones son del mismo gen que el tipo VI. Padeció una larga serie de roturas hasta la muerte por un fallo respiratorio a los 3 años de edad.

Diagnóstico

El diagnóstico de osteogénesis imperfecta se realiza con la suma de diferentes criterios clínicos y por supuesto, buenas imágenes radiológicas, el diagnóstico molecular de la mutación puede aportarnos más información de los genes COL1A1/2 y los demás genes que podrían estar involucrados.

Los criterios diagnósticos más importantes son los siguientes:

• Fracturas con trauma mínimo en la ausencia de golpes o caídas.
• Estatura baja o más baja que la que tienen otros miembros de la familia.
• Deformidad de los huesos.
• Esclerótica azulada-grisácea, dependiendo del tipo.
• Dentinogénesis imperfecta (malformación en dientes).
• Pérdida de la audición progresiva, post puberal.
• Laxitud ligamentaria y otros signos de trastornos en el tejido conectivo.
• Historia familiar consistente con alguno de los mecanismo de herencia descritos para la patología.

Las radiografías son una herramienta muy importante en el diagnóstico de esta patología, los hallazgos más importantes son:

• Múltiples fracturas a diferentes edades con distintos estadíos de osificación, pueden involucrar las costillas y el cráneo.
• Patrón característico en las vértebras por fracturas por compresión.
• Huesos wormianos en cráneo que se observan con patrón en mosaico, son sugestivos de OI pero no patognomónicos (en radiografías de cráneo).
• Osteopenia u osteoporosis que se detecta en la densitometría.

Pueden tomarse algunos parámetros bioquímicos, la vitamina D, el fósforo y la fosfatasa alcalina suelen ser normales aunque pueden elevarse en respuesta a una fractura. También puede analizarse el colágeno tipo I in vitro con cultivo de fibroblastos obtenidos en una biopsia de piel. El estudio confirmatorio molecular se realiza mediante la secuenciación del exón dónde está el gen COL1A1 y COL1A2 o un análisis de deleción o duplicación. El diagnóstico final se obtiene a partir de la suma de evidencias que se obtienen de diferentes pruebas. El diagnóstico genético es vital, tanto para determinar el tipo de OI concreto (para emplear un correcto tratamiento) como para asegurar que nos encontramos ante un caso de OI y no otra enfermedad con síntomas solapantes.

Diferenciamos el diagnóstico entre: postnatal y prenatal.

a) Postnatal

Tras el nacimiento, el individuo afectado presenta una serie de trazos, de características, que son síntomas de la enfermedad y pueden ser útiles para hacer un diagnóstico. Este apartado lo podemos resumir como evidencias clínicas. Además, tenemos el análisis bioquímico. Esta herramienta funciona, de forma similar a la anterior, para determinar ciertas evidencias de la enfermedad que no son evidentes externamente y requieren muestras específicas del individuo. Todo ello contribuye a decretar cuál es la enfermedad que estamos tratando. Sin embargo, generalmente no es suficiente para determinar el tipo concreto de osteogénesis ante la que nos encontramos y menos para determinar el mejor tratamiento posible a efectuar. Por ello hay un tercer procedimiento indispensable en esta enfermedad: el análisis genético molecular.

Evidencias clínicas Presentado un caso, para diagnosticar una OI, podemos encontrarnos con diferentes datos:

Sospechas clínicas. Datos que puedan ser obtenidos con una simple consulta clínica:

• Historia familiar: Nos permite descartar la opción de una mutación de novo en el afectado, además de conocer posibles portadores (en un caso recesivo) y los afectados que deben ser considerados, ya que pueden transmitir la enfermedad a su descendencia y por tanto ser posibles usuarios de diagnóstico prenatal.
• Historia de fracturas: La cantidad de fracturas durante la vida del individuo determina la gravedad del caso y es una herramienta para tener una mejor idea de ante qué tipo de OI nos encontramos.
• Hallazgos físicos característicos: Se refiere a otros posibles síntomas de la enfermedad, como son la osteoporosis, la baja estatura, etc.
• Hallazgos radiográficos: Se pueden observar fracturas en diferentes estadíos de desarrollo (imágenes 7 y 8) y alguna estructura específica de algún tipo de OI: ‘codfish vertebrae’. Es un patrón anómalo de la forma de las vértebras, sobre todo observado en el adulto. Se produce por roturas vertebrales.

* Análisis de biopsias de hueso: Extracción de tejido óseo. El colágeno tipo I compone la estructura del hueso y específicamente los tipos V y VI causan alteraciones identificativas al obtener muestras del hueso afectado.

Las evidencias previas pueden llevarnos a tener información suficiente como para saber qué gen probablemente sea el causante y así ahorrar tiempo y dinero secuenciando del gen concreto.

Mientras, hace unos pocos años, secuenciar era un proceso lento y costoso, las nuevas técnicas de secuenciación permiten realizar análisis más rápidos y baratos. Ello ha favorecido que el diagnóstico genético sea más común y accesible en mayor cantidad de casos. En el futuro probablemente será una de las herramientas básicas para el diagnóstico de muchas enfermedades de base genética como la OI.

b) Prenatal

Se realiza cuando uno de los padres es afectado (caso dominante) o cuando ya hay un hermano afectado en la familia (caso recesivo). Es decir, como la enfermedad es relativamente infrecuente no se aplican estudios para toda la población, sino en casos de susceptibilidad aumentada. Las técnicas empleadas son:

• Ultrasonidos. Permite ver defectos en los huesos tales como roturas, una mineralización débil del hueso, etc.
• Análisis genético molecular. Si se conoce la variante causante de la enfermedad (lo más normal, ya que este diagnóstico solo se realiza si se ha caracterizado antes a un individuo afectado en esa familia, sea un padre o un hermano mayor), obtenemos DNA genómico del células coriónicas o amniocitos, diferentes tipos celulares que se obtienen del feto gestante y las secuenciamos. Se debe realizar un control para comprobar que no haya contaminación por células maternas que altere los resultados.
• Análisis bioquímicos. En este caso solo podemos emplear células coriónicas, ya que los amniocitos no producen suficiente colágeno tipo I. Además, solo detecta alteraciones cualitativas (tipo II a IV) y tarda de 2 a 4 semanas en producir resultados, mucho más que el análisis genético. Por ello no es muy recomendable en diagnóstico prenatal.

Tratamiento

El tratamiento de esta condición varía dependiendo de su forma, desde la imposibilidad de tratar la patología cuando es su forma letal en el neonato hasta otras formas más leves donde se pueden realizar tratamientos ortopédicos y traumatológicos para evitar las fracturas y la deformación de los miembros. También puede tratarse el dolor con analgésicos específicos en caso de existir. En general el tratamiento se enfoca en terapia de soporte para minimizar fracturas y la discapacidad tratando de mantener al paciente con la mayor independencia posible, por lo general, el manejo es interdisciplinario, consta de un equipo de genetista, traumatólogo, especialista en rehabilitación, odontólogo pediátrico y otorrinolaringólogo, entre otros.

La terapia de soporte es específica para cada individuo y depende de la severidad de la afección y la edad del paciente. Cuando se trata de algún caso con diagnóstico prenatal de algún tipo de osteogénesis letal, el soporte se le otorga más bien a la familia y es muy importante el asesoramiento genético en estos casos.

Es fundamental que los padres y personas que estén a cargo de estos pacientes reciban instrucciones del manejo para evitar fracturas al movilizarlos, a veces deben utilizar vendas o equipos especiales ortopédicos para evitar que se deformen los miembros y es importante que la familia sepa cómo se utilizan y colocan.

No existe aún una cura para la osteogénesis imperfecta; sin embargo, hay terapias específicas que pueden reducir el dolor y las complicaciones asociadas con esta enfermedad.

Los bisfosfonatos son medicamentos que se han estado usando para tratar la osteoporosis y han demostrado ser muy valiosos en el tratamiento de los síntomas de la osteogénesis imperfecta, particularmente en niños. Estos medicamentos pueden incrementar la fuerza y densidad del hueso en personas con osteogénesis imperfecta y han mostrado que reducen considerablemente el dolor óseo y la tasa de fracturas, en especial en los huesos de la columna.

Los ejercicios de bajo impacto, como la natación, mantienen los músculos fuertes y ayudan a conservar los huesos también fuertes. Estos ejercicios pueden ser muy benéficos para personas con osteogénesis imperfecta y se deben fomentar. En los casos más severos, se puede considerar la posibilidad de la cirugía para colocar varillas metálicas en los huesos largos de las piernas, con el fin de fortalecer el hueso y reducir el riesgo de fractura. De igual manera, el uso de dispositivos ortopédicos (abrazaderas) puede ser útil para algunas personas.

La cirugía reconstructiva se puede necesitar para corregir cualquier tipo de deformidades. Este tratamiento es importante debido a que las deformidades, como las piernas arqueadas o un problema en la columna, pueden afectar en forma considerable la capacidad de una persona para moverse o caminar.

Sin importar el tratamiento, las fracturas ocurren y la mayoría cicatriza rápidamente. Se debe limitar el tiempo con la férula o yeso, dado que se puede presentar pérdida ósea (osteoporosis por desuso) cuando no se utiliza una parte del cuerpo durante un período de tiempo. Muchos niños con osteogénesis imperfecta desarrollan problemas de imagen corporal a medida que llegan a sus años de adolescencia. Un trabajador social o un psicólogo pueden ayudarles a adaptarse a la vida con esta enfermedad.

Aunque no hay una cura para la osteogénesis imperfecta, se pueden aliviar los síntomas. Los tratamientos para la osteogénesis imperfecta pueden incluir:

• tratamiento de fracturas,
• tratamiento de dientes quebradizos,
• medicamentos para aliviar el dolor,
• fisioterapia,
• el uso de sillas de rueda, corsés ortopédicos y otros aparatos,
• cirugía.

Un tipo de cirugía es el enclavado de los huesos. Se les colocan clavos a los huesos largos para:

• fortalecer los huesos,
• corregir y detener las malformaciones de los huesos,
• prevenir malformaciones de los huesos.

Llevar un estilo de vida saludable también ayuda a las personas que tienen osteogénesis imperfecta. Usted puede ayudar a prevenir que se le rompan los huesos y a mantenerse saludable si:

• hace ejercicio físico (natación, terapia acuática, caminar),
• mantiene un peso saludable,
• mantiene una dieta equilibrada,
• no fuma,
• no toma muchas bebidas alcohólicas ni con cafeína,
• no toma medicamentos esteroides.

Recibir un tratamiento adecuado ayuda a los niños y a los adultos que tienen osteogénesis imperfecta a:

• mantenerse activos,
• aumentar la densidad ósea,
• mantener los músculos fuertes.

¿La osteogénesis imperfecta es hereditaria?

La mayoría de los casos de osteogénesis imperfecta tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que sólo una copia mutada del gen es necesaria para que se desarrolle la patología. Existen casos de pacientes con osteogénesis tipo I o IV que heredan el síndrome de alguno de sus padres que tiene la mutación; en estos casos el riesgo para cada embarazo de la pareja que es afectada es de un 50%. Algunos otros niños, en general con los tipo de OI II y III no tienen historia familiar de esta condición sino que hay una mutación de novo en los genes COL1A1 ó COL1A2. La forma más infrecuente de herencia es la autosómica recesiva, donde es necesario que ambas copias del gen se encuentren mutadas. Esto ocurre en la OI tipo III. En estos casos ambos padres son portadores de las mutaciones sin estar afectados (condición de portador sano) otros genes involucrados con esta forma de transmisión son CRTAP ó LEPRE1.

Conclusiones

Actualmente, las técnicas de diagnóstico y tratamiento disponibles han permitido un gran avance en la mejora de las condiciones de vida de los afectados y es probable que en un futuro surjan nuevos tratamientos que ofrezcan una cura definitiva para la enfermedad de la OI, así como para otras enfermedades genéticas de base sencilla. Sin embargo aún ocurre muchas veces que el diagnóstico es un proceso largo y complejo, como se ha visto en los casos tratados previamente, sea por la gran falta de información disponible, la falta de recursos u otras causas. Los casos de marginación y violencia son frecuentes y las perspectivas sombrías; solo con un diagnóstico y un adecuado tratamiento los casos más complicados pueden ofrecer pronósticos de calidad de vida aceptables. Cada caso se debe tratar de forma individualizada y ser monitoreado regularmente para comprobar el adecuado progreso en la sintomatología, tratando de minimizar la frecuencia de fracturas así como otros problemas asociados.

La osteógenesis imperfecta es una enfermedad grave por lo general y los afectados deben ser tratados, pero en la medida de lo posible deben y pueden llevar una vida normal que les permita trazar metas y alcanzar sus propios logros; no son solamente enfermos, son personas. Y como tal, la enfermedad no debe ser un obstáculo insalvable para hacer de sus vidas una experiencia productiva y feliz.

Fuente

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