Síntesis catalítica asimétrica
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La Síntesis catalítica asimétrica. Es uno de los campos de investigación químico-orgánica más importantes, sobre todo en lo que respecta a los productos farmacéuticos y su desarrollo industrial.
Sumario
Síntesis asimétrica
Síntesis asimétrica, también llamada síntesis quiral, síntesis enantioselectiva o síntesis estereoselectiva, es una síntesis orgánica la cuál introduce unos o más nuevos y deseados elementos de quiralidad. Esto es importante en el campo de productos farmacéuticos porque los diversos enantiómeros o diastereómeros de una molécula tienen a menudo diversa actividad biológica.
Hay tres acercamientos principales a la síntesis asimétrica:
- síntesis quiral de la piscina
- auxiliares quiral
- catálisis asimétrica
En la práctica, una mezcla de los tres es de uso frecuente para maximizar las ventajas de cada método.
Síntesis catalítica asimétrica
Las cantidades pequeñas (o enriquecidas) de catalizadores quiral, enantioméricamente puros promueven reacciones y conducen a la formación de cantidades grandes de productos enantioméricamente puros o enriquecidos. Sobre todo, se emplean tres diversas clases de catalizadores quiral:
- los complejos del ligando del metal derivado de ligandos quirales.
- organocatalizadores quiral.
- biocatalizadores.
Los primeros métodos fueron iniciados cerca William S. Knowles y Ryoji Noyori (Premio Nobel de Química 2001). Knowles en 1968 substituyó el ligandos trifenilfosfina quiral, llamado Catalizador de Wilkinson por los ligandos quiral P (pH) y de las fosfinas (Propyl), creando así el primer catalizador asimétrico. Este catalizador experimental fue empleado en hidrogenación asimétrica, con un 15% enantiomérico modesto exceso resultado. La metodología fue utilizada en última instancia por él (mientras que trabaja para la compañía Monsanto) en un paso asimétrico de la hidrogenación en la producción industrial de L-dopa.
En el mismo año e independientemente Noyori publicó su ligando quiral para una reacción ciclopropanación de estireno. En común con Knowles el exceso enantiomérico para este ligando de la primera generación era decepcionante bajo: 6%.
Ejemplos
Los ejemplos de la catálisis asimétrica incluyen:
- BINAP, unas fosfinas quiral, utilizado conjuntamente con compuestos de rutenio o rodio. Éstas complejas catálisis de hidrogenación de alquenos funcionalizados vienen solamente una cara de la molécula. Se comercializa como la síntesis industrial de mentol que usa un BINAP- quiralrodio complejo.
- Naproxeno se sintetiza con un ligando quiral de las fosfinas en una reacción de hidrogenación.
- Reducción catalítica asimétrica y oxidación.
Importancia de la síntesis catalítica asimétrica
El desarrollo de la síntesis catalítica asimétrica es de enorme importancia para la investigación científica, pero sobre todo para el desarrollo de nuevos medicamentos y otras sustancias biológicamente activas.
Motivo de su importancia
Existen compuestos químicos muy parecidos estructuralmente pero no iguales, cuya relación mutua es como la de un objeto y su imagen especular. Esta propiedad, llamada quilaridad, provoca la existencia de dos estructuras que se conocen como enantiómeros y cuyo ejemplo más sencillo es el de nuestras manos, que parecen iguales pero no lo son: intenten ponerse un guante de la mano derecha en la izquierda y lo comprobarán. Las personas zurdas conocen muy bien los problemas que aparecen cuando se usan las tijeras o un sacacorchos que han sido fabricados para ser usados por personas diestras.
Pues bien, en el muy importante mundo de las moléculas orgánicas con actividad biológica, cuyo principal exponente son los productos farmacéuticos, existen muchas moléculas quirales, es decir no idénticas a sus imágenes especulares y, lo que es más importante, ambas poseen propiedades fisiológicas diferentes.
En principio, esta relación quiral entre moléculas no tiene repercusión en la mayoría de las propiedades fisicoquímicas: los isómeros ópticos poseen el mismo punto de fusión y de ebullición, la misma solubilidad y reaccionan de forma similar. De hecho, en las síntesis convencionales, ambos isómeros se producen en la misma proporción, y su separación es muy dificultosa. Una propiedad física permite distinguirlos, y es que los isómeros ópticos desvían el plano de vibración de la luz polarizada en sentidos opuestos. El polarímetro es por tanto un instrumento básico para trabajar con isómeros ópticos, también llamados enantiómeros.
Curiosamente, en la naturaleza son fácilmente identificadas las moléculas quirales: los sistemas vivos pueden discernir entre uno y otro isómero, y es que la naturaleza es quiral. Predomina siempre uno de los dos enantiómeros, porque las reacciones biológicas son asimétricas. Este hecho se interpreta fácilmente si pensamos que sólo tiene actividad biológica el isómero que se acopla perfectamente en el receptor, como una mano en un guante o, como decía Emil Fischer, como una llave en su cerradura. Por ello, uno de los isómeros ópticos (el que puede encajar) tiene actividad biológica, y el otro no la tiene o se acopla con otro receptor originando una respuesta totalmente diferente. Por ejemplo, el azúcar normal, que es 'de derechas' si se tiene en cuanta el sentido de la rotación del plano de la luz polarizada, tiene exactamente el mismo sabor que el azúcar 'de izquierdas', pero el organismo no puede metabolizar a esta segunda sustancia. Por tanto, el azúcar de izquierdas sería ideal para una dieta de adelgazamiento.
Todos los aminoácidos (salvo la glicocola, que no posee simetría óptica) son sólo de una mano, y lo mismo ocurre con la mayoría de los péptidos, proteínas, hidratos de carbono y los propios ácidos nucleicos: son quirales. También las enzimas de las células son quirales, y ahí radica buena parte de su especificidad. Igualmente, la mayoría de las drogas se basan en moléculas quirales. Un ejemplo muy revelador de la capacidad de la selectividad de los sistemas biológicos es el limoneno, una molécula quiral cuyos enantiómeros son indistinguibles en los procesos químicos corrientes, pero que nuestro olfato discrimina con facilidad porque se acoplan a receptores distintos. Así, el isómero (R)-limoneno huele a naranjas, mientras que el (S)-limoneno huele a limones.
En otras ocasiones, los isómeros quirales tienen resultados biológicos más dramáticos, de vida o muerte. Es el caso de la talidomida, que en los años sesenta se prescribió a las mujeres embarazadas porque uno de sus enantiómeros tenía capacidad para evitar las náuseas; desgraciadamente, se descubrió más tarde que el otro enantiómero de la talidomida provocaba deformaciones en el feto.
De ahí que sea vital la capacidad de producir los enantiómeros separadamente y el secreto para conseguirlo serían catalizadores con moléculas quirales, que facilitan la producción de un enantiómero frente al otro si consumirse en el proceso. Una sola molécula de catalizador puede producir millones de moléculas del enantiómero deseado.
Investigaciones en este sentido
William S. Knowles descubrió que era posible utilizar metales de transición para producir catalizadores quirales para un importante tipo de reacciones orgánicas, las de hidrogenación, obteniendo así un rendimiento más elevado de uno de los enantiómeros. Su investigación industrial llevó a la producción de la L-dopa, un medicamento utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ryoji Noyori desarrolló este proceso hasta generalizarlo para las reacciones quirales de hidrogenación. Por su parte, K. Barry Sharpless ha sido galardonado por desarrollar catalizadores quirales para otro procesos de oxidación.
Los resultados de estas investigaciones han abierto un campo completamente nuevo de investigación que permitirá sintetizar moléculas y materiales con propiedades nuevas. De hecho, ya se utilizan intensivamente en síntesis industriales de productos farmacéuticos como antibióticos, antiinflamatorios y drogas contra afecciones cardíacas.
