Warfarina
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Warfarina Único anticoagulante oral disponible en nuestro medio, ampliamente utilizado para la terapia a largo plazo por lo predecible de su inicio y duración de acción y su excelente biodisponibilidad, que tiene gran similitud química con la vitamina K. Existen otros anticoagulantes orales que comparten varias de las características de la warfarina pero que por sus efectos adversos se usan poco, como son: el dicumarol y los derivados de las indandionas.
Sumario
Etimología
La warfarina debe su nombre a las siglas del grupo que las sintetizó, más el sufijo (arina) de lacumarina: Winsconsin, Alumini, Research, Foundation, más el sufijo.
Vías de administración
Por vía oral, se absorbe rápida y totalmente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora después de su administración, teniendo mejor biodisponibilidad la warfarina sódica que la potásica. A pesar de que se puede administrar por vía parenteral ésta poco se utiliza.
Dosis
Son muy variables y se deben ajustar en cada paciente para mantener el tiempo de protrombina (TP) o idealmente el índice internacional normalizado (INR o IIN) en el rango terapé utico deseado. Se puede iniciar con dosis relativamente altas, como 5 a 20 miligramos diarios, en promedio 10 miligramos el primer día, con la cual se puede lograr una prolongación del TP en 24 horas por su acción sobre el factor VII; luego sí se ajusta la dosis de mantenimiento que puede i de 1 a 20 miligramos/día. Se recomienda evitar el uso de grandes dosis de carga inicial, o sea aquellas mayores de 20 miligramos día, las cuales no tienen ventajas sobre dosis menores y sí son potencialmente más peligrosas y difíciles para estabilizar. Una forma práctica para iniciar es dar 10 miligramos el primer día y realizar un control a las 16 horas y según éste se ajusta la dosis siguiente; si la necesidad de iniciar la antiocuagulación no es urgente como en el caso de la fibrilación auricular crónica se puede iniciar con la dosis de mantenimiento y en más o menos 5 días se logra una fase estable. En los casos de resistencia hereditaria a la warfarina se pueden requerir dosis 5 a 20 veces mayores; se cree que dicha resistencia se debe a una alteración en la afinidad del receptor de la warfarina. Se considera que un régimen de baja intensidad (INR de 2 a 3) es tan eficaz como aquel de alta intensidad (INR de 3 a 4.5) o aún de muy alta intensidad (INR de 7 a 10.8) pero con menores complicaciones.
Mecanismo de acción
Los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X, proteína C y proteína S), constan de una estructura protéica y glicoprotéica la cual es fisiológicamente inactiva desde el punto de vista hemostático normal y se pueden sintetizar en ausencia de vitamina K. Para que estos factores se vuelvan fisiológicamente activos se requiere la carboxilación de ciertos residuos de ácido glutámico (glu) presentes en su estructura, formándose así los ácidos gama carboxiglutámico (Gla). Estos Gla (factores ya carboxilados) le dan a la molécula la capacidad de ligarse a cationes bivalentes como el calcio y a fosfolípidos de la membrana que son los activadores normales; ya que al parecer es indispensable la unión del calcio a estos factores para que ellos se unan a los fosfolípidos de la membrana.
Para que dicha carboxilación posribosomal se de, es indispensable la presencia de vitamina K, es por esto que en ausencia de esta se pueden sintetizar dichos factores en su parte estructural, los cuales son antigénicamente activos; pero fisiológicamente inactivos y además pueden actuar como inhibidores de varias reacciones de coagulación.
El mecanismo de acción de la warfarina se basa en su similitud química con la vitamina K a la cual antagoniza en forma competitiva, ya que ambas (vit K y warfarina) interactúan con el mismo sitio sobre estos factores dependientes de vitamina K; así la warfarina desplaza la vitamina K impidiendo la carboxilación de dichos factores, igual sucede en ausencia de vitamina K. Es por esto que el efecto de la warfarina se hace sobre los factores susceptible a ser inhibidos en su carboxilación y la manifestación de este efecto depende de la vida media de los ya carboxilados, o sea del tiempo que estos demoran en metabolizarse, explicando así la demora entre el momento en que se logra la máxima concentración plasmática del medicamento y su efecto anticoagulante máximo.
Como el factor VII tiene la vida media más corta, es el responsable de la prolongación del TP en las primeras 24 horas, pero el efecto anticoagulante pico se demora 72 a 96 horas por la vida media más larga de los otros factores, que es aproximadamente 20 horas para el IX, 40 hrs para el X, y 60 horas para el II. Como la vida media de la protema C también es corta, similar a la del factor VII, igualmente disminuye en forma rápida con éste, posiblemente contrarrestando así el efecto antitrombótico ocasionado por la disminución del factor VII en las primeras horas.
La reacción normal de carboxilación de los residuos de ácido glutámico de la protrombina y de todos los factores dependientes de Vit K (Glu) a su forma carboxilada (Gla) es catalizada por una carboxilasa dependiente de vitamina K, la cual requiere la forma reducida de esta vitamina K (KH2 o Hidroquinona); durante esta reacción se forman los residuos glutamato carboxilados, quedando así la protrombina y demás factores carboxilados y la vit KH2 es oxidada a su forma de epóxido. El epóxido de vit K. generado al final de esta reacción debe retornar a la forma de vit K por acción de una epoxido reductasa, y de vitamina K nuevamente se debe reducir a su forma KH2 por acción de una reductasa de vitamina K.
La warfarina inhibe la epoxido reductasa y posiblemente en menor grado la eductasa de vitamina K, ocasionando una depleción en hígado y plasma de la vitamina K reducida (KH2), ya que la vit K es secuestrada en su forma de epóxido, disminuyendo así la carboxilación de los factores dependientes de vit K (II, VII, IX, X y protemas C y S).
Por esto la warfarina induce la producción hepática de factores dependientes de vit K descarboxilados o parcialmente carboxilados y entre menos residuos tenga carboxilados, menor es su actividad procoagulante. La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos (enantiomeros) la forma S y R; siendo la S cinco veces más potente como antagonista de vitamina K que la forma R. La warfarina no actúa en la circulación, sino que lo hace en el hígado y actúa únicamente in vivo, por lo cual se le llama procoagulante indirecto, a diferencia de la heparina que actúa in vivo e in vitro por lo cual se le llama anticoagulante directo. El efecto de la warfarina no es inmediato y no tiene acción sobre un trombo ya formado, pero evita su extensión y la formación de nuevos trombos.
Modificadores del efecto anticoagulante
Muchos factores afectan la respuesta a la warfarina, haciendo que sea una terapia difícil, que amerita gran colaboración por parte del paciente, quien debe recibir adecuada educación por parte del equipo de salud. Estos factores pueden ser: fisiológicos, patológicos o medicamentosos, los cuales pueden aumentar o disminuir la respuesta anticoagulante a la warfarina . No quiero pasar por alto un factor importante relacionado con el equipo de salud (laboratoristas-médicos) encargados de guiar el control del paciente.
El uso crónico de la warfarina puede inducir variaciones en la relación dosis-respuesta, por razones aun no claras. Variaciones en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en vegetales verdes y en suplementos nutricionales ricos en vit K, pueden disminuir la respuesta a la warfarina, mientras que dietas pobres o estados de mala absorción aumentan la respuesta. También aumentan la respuesta anticoagulante a la warfarina: la hepatopatía al disminuir la síntesis de factores de la coagulación, estados hipermetabólicos como la fiebre y el hipertiroidismo probablemente porque aumentan el catabolismo de los factores dependientes de vit K, enfermedades del intestino delgado y de la vía biliar, insuficiencia cardíaca congestiva al parecer por congestión hepática, los antimicrobianos al eliminar la flora intestinal bacteriana, aunque su efecto potenciador es mínimo si no existen otros factores concomitantes; en uremia al alterarse la unión de la droga a las proteínas. Su interacción con ciertos medicamentos resulta en un aumento de la respuesta anticoagulante, los más comunes son: el ASA que además de inhibir la función plaquetaria cuando se da en grandes dosis puede antagonizar la vit K y lesionar la mucosa gástrica.
La fenilbutazona, que además de alterar la función plaquetaria y la mucosa gástrica, puede aumentar la fracción libre de la warfarina al desplazarla de su unión con la albúmina y al inhibir el metabolismo del enantiomero S.
La penicilina en grandes dosis y el moxolactam alteran la función plaquetaria. El hidrato de doral también la desplaza de la albúmina. Las drogas que alteran el metabolismo de la warfarina lo pueden hacer en una forma estereoespecífica, es decir sobre la forma R o S; o en una forma inespecífica sobre ambos enantiómeros. Las que inhiben el metabolismo de la forma S, pueden aumentar más el efecto anticoagulante que las que interfieren con el metabolismo de la forma R; por ejemplo: Fenilbutazona, Trimetropím sulfa. metronidazol. mientras que cimetidina y omeprazol inhiben solamente el metabolismo de la forma R y la amiodarona inhibe el metabolismo de las dos formas.
Otros medicamentos afectan la farmacodinamia de la warfarina sin afectar sus niveles plasmáticos, como las cefalosporinas de segunda y tercera generación, que potencian su efecto al inhibir la intercinversión clínica de la vit K; la tirosina al aumentar el catabolismo. La eritromicina y algunos esteroides anabólicos potencian su efecto en una forma aun no clara. La diarrea y el uso de catárticos sobre todo de tipo aceitoso al ligar la vit K. También aumentan la respuesta la desnutrición: carcinomas, enfermedad del colágeno. déficit de vit K y alopurinol.
Disminuyen la respuesta anticoagulante de la warfarina: El embarazo para la madre más no para el feto, y el estado post- compesación de la falla cardíaca, ya que en estos casos se da un aumento en la síntesis de los factores de coagulación dependientes de vit K, pudiendo explicar la resistencia que a veces se presenta en estos pacientes. La colestiramina disminuye la absorción de la warfarina, mientras los barbitúricos. rifampicina y carbamazepina aumentan el metabolismo de la warfarina al inducir las enzimas hepáticas: el alcoholismo crónico puede actuar en forma similar. También disminuye la respuesta el síndrome nefrótico, mixedema, diabetes mellitus, el edema, hiperlipidemia y en la mencionada resistencia genética. Los diuréticos y la Vit C en grandes dosis pueden disminuir su efecto. Los antiácidos prácticamente no afectan la absorción de la warfarina.
Con fines prácticos debemos considerar que todas las drogas tienen la capacidad de interactuar con la warfarina y alterar su efecto anticoagulante, bien sea actuando sobre su farmacocinética al alterar su absorción, transporte. metabolismo y/o eliminación: o actuando sobre su farmacodinamia al inhibir la síntesis de los factores dependientes de vit K, al aumentar su catabolismo (De los factores) o al interferir con otras vías de la hemostasia: por lo que en todo paciente anticoagulado con warfarina en quien se va a iniciar otra droga es necesario vigilar estrechamente el TP e INR durante las fases iniciales de la nueva droga.
Vida media
Es variable, oscilando en personas normales de 31 a 58 horas, con un promedio de 44 horas.
Metabolismo y eliminación
El 99% de la warfarina circula unida a la albúmina, por lo cual difunde muy poco al líquido cefalorraquídeo, orina y leche, y se acumula rápidamente en el hígado. Los dos enantiomeros son metabolizados en el hígado por vías diferentes así: la forma R lo hace por reducción o alcoholes de warfarina que son excretados por la orina: y la forma S por oxidación a 7-hidroxi-warfarina que se elimina por la bilis. Un efecto anticoagulante observable se demora de 24 a 36 horas, que es el tiempo requerido para que los factores dependientes de vit K descarboxilados reemplacen a los normales previamente sintetizados como estos últimos van siendo metabolizados.
Rango terapéutico
Con base en el INR existen dos grandes rangos terapéuticos de utilidad práctica en la actualidad: Un rango terapéutico de menor intensidad con un INR de 2 a 3 y otro de mayor intensidad con un INR hasta de 3.5 éste de mayor intensidad es el más recomendado en los pacientes con prótesis valvulares, mientras que en las demás indicaciones se recomienda el de menor intensidad. Regímenes de alta intensidad (INR hasta 10,8) no muestran mayor eficacia que los otros, pero si mayores complicaciones hemorrágicas. Pronto se dispondrá un monitor portátil que suministra el INR en minutos de sangre tomada del pulpejo: y se espera poder llegar a determinar antigénicamente los factores descarboxilados.
Con base en el TP. el rango óptimo varia significativamente de 1.3 a 4 veces el control. dependiendo de la tromboplastina utilizada, de aquí la importancia del INR.
Monitoreo (control)
El tiempo de protrombina (TP) es el método más común utilizado para el control de la anticoagulación oral con warfarina y refleja la dosis dada 36 a 48 horas antes. Este TP es sensible a la disminución de tres de los cuatro factores procoagulantes dependientes de vit K. estos son: II, VII y X y para que se prolongue el TP sus niveles plasmáticos deben ser inferiores al 10% de lo normal.
El TP básicamente se realiza añadiendo calcio y tromboplastina al plasma citratado del paciente. La tromboplastina es una sustancia proteico-fosfolípidica extraída de tejidos que contienen el factor tisular y el fosfolípido necesario para promover la activación del factor X por el factor VII: esta tromboplastina tiene diferentes orígenes: cerebro, pulmón, placenta, lo cual hace que la sensibilidad a las variaciones en los factores II, VII y X también sea diferente: de tal forma que para un mismo nivel de anticoagulación una tromboplastina poco sensible prolonga poco el TP, mientras que otras más sensibles lo prolonga más, esto hace que los resultados del TP no se puedan universalizar: en otras palabras un mismo TP con diferentes tromboplastinas refleja diferentes grados de anticoagulación: o sea que a menor sensibilidad de la tromboplastina mayor debe ser el grado de anticoagulación para obtener un rango terapéutico dado y lo contrario para una tromboplastina de mayor sensibilidad.
Por todo lo anterior la sola prolongación del TP no es un buen parámetro para el seguimiento de estos pacientes. igualmente la expresión del TP como un porcentaje de lo normal puede ser mal interpretado y no se aconseja: Con la finalidad de superar todo lo anterior se creo el INR (International Normalized Ratio) o INN (Indice Internacional Normalizado), para así poder estandarizar el reporte del TP. El INR se obtiene así: INR = TP del paciente TP Control
El isi (Índice de sensibilidad internacional) es una medida de sensibilidad de una tromboplastina dada a la reducción de los factores dependientes de vit K, comparada con una tromboplastina de referencia internacional que es la de origen de cerebro humano, la cual tiene un isi de 1. De esta forma el isi de la tromboplastina de referencia internacional es de 1 y a medida que disminuye la sensibilidad de una tromboplastina este isi aumenta por lo que aquellas con un isi cercano a 1 proporciona mayor precisión que aquellas con un isi más alto. Por todo esto se recomienda que el resultado del TP se debe proporcionar con el INR en estos pacientes.
La conversión del TP al INR pierde parcialmente confiabilidad con algunos tipos de sistemas automatizados, en las fases iniciales del tratamiento con warfarina o cuando la tromboplastina es muy poco sensible (isi alto). Cuando se inicia la anticoagulación con warfarina se recomienda realizar control diario por cinco días, luego dos veces a la semana por 1 a 2 semanas, luego 1 vez semanal por 1 a 2 meses dependiendo de la estabilidad del INR, el cual si permanece estable, permite continuar el control 1 a 2 veces por mes. Cuando se pase de heparina a warfarina se recomienda darlas juntas por 3 a 5 días, durante éste período el tiempo de coagulación (TC) es aun valido indicador del efecto de la heparina ya que el TC es mínimamente afectado por la warfarina; y el TP no es un correcto indicador del efecto de la warfarina ya que también es prolongado por la heparina y al suspender la heparina se puede acortar levemente.
Debemos recordar que el TTP es afectado por la heparina y la warfarina. Algunos autores recomiendan el uso rutinario de warfarina durante dos días después de suspender la heparina dado el riesgo trombótico ocasionado por la disminución de la antitrombina III por la heparina; igualmente el uso concomitante de heparina con el inicio de la warfarina puede ser justificado por la rápida disminución de la proteína C, antes de que se de una disminución de los factores de la coagulación, favoreciendo así la aparición de procesos trombóticos. Medir los niveles plasmáticos de la warfarina no es de utilidad para controlar su eficacia.
Indicaciones
- Prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso.
- Prevención del embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular.
- Prevención del embolismo sistémico en pacientes con prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular.
- Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio.
- Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto agudo del miocardio.
- Prevención del embolismo en pacientes con valvulopatías (Válvulas nativas)
- Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central.
- Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica.
- En el tratamiento de la trombosis venosa profunda, en el cual parece que las dosis pequeñas que tan solo prolongan el TP 1.2 a 1.3 veces el control son tan efectivas como dosis más grandes.
- Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III.
- Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina.
- Para el tratamiento de la trombosis asociada a hemoglobinuria paroxística nocturna.
- Útil en la profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de cadera y obstétricas, pero por lo difícil de usar en dosis bajas fijas para este fin, es mejor emplear en estos casos la heparina y dejar la warfarina para pacientes de muy alto riesgo cuidadosamente seleccionados.
- Para reducir la frecuencia de trombosis venosa en pacientes con catéteres a permanencia para lo cual se utiliza la dosis tan bajas (1 a 2 mgrs/día) que no alteran los parámetros de coagulación.
Precauciones y contraindicaciones
La primera precaución que debemos tener cuando vamos a iniciar terapia con warfarina es la de realizar una adecuada selección del paciente, es decir solo debe administrarse cuando el paciente o un familiar cercano se responsabilice para seguir un adecuado control: además debe existir un laboratorio con la capacidad de realizar estos controles y se debe disponer de los antídotos necesarios para el tratamiento de sus complicaciones, por todo esto es indispensable tener en cuenta el sitio de residencia de paciente, su ocupación y nivel socio-cultural antes de iniciar este medicamento.
Se contraindica su uso en: embarazo por la posibilidad de hemorragia fetal y su potencial teratogénico; en pacientes con deficiencia de protema C, o con enfermedades hemorrágicas, en cirugías recientes del sistema nervioso, del ojo o mayores; ulcera del tracto gastrointestinal, pericarditis, endocarditis bacteriana, hipertensión arterial maligna, insuficiencia renal, enfermedad hepática. alcoholismo, punción lumbar, eclampsia entre otras. Si bien no todas son contraindicaciones absolutas para su uso, si se debe ser muy cauteloso para su administración cuando sea necesario darla. Igualmente se debe ser muy cauteloso cuando se administre a pacientes con infarto de miocardio reciente, con anemia y en pacientes mayores de 65 años o con accidente cerebrovascular reciente o antiguo, recordando que la warfarina no está indicada en pacientes con ACV embólico ni con CID.
Efectos colaterales y sus manejos
El sangrado es la principal complicación y depende fundamentalmente de la intensidad de la anticoagulación, y de la presencia de uno o más de los factores que aumentan la repuesta a la warfarina. Dentro del grupo de pacientes con mayor riesgo para sangrar están: Los mayores de 65 años, aquellos con antecedentes de ACV antiguo o reciente, con anemia con insuficiencia renal aguda con antecedentes de sangrado digestivo. La hemorragia que ocurre cuando el INR es menor de 3 con frecuencia se asocia a una causa subyacente del tipo de una lesión orgánica a ese nivel, por ejemplo a nivel del tracto digestivo y la warfarina hace que el sangrado sea evidente. Estas hemorragias se pueden presentar estando el TP o INR dentro del rango terapéutico por lo cual no siempre se pueden prevenir, de aquí la importancia del estricto seguimiento del paciente.
La sobredosis de warfarina se puede manifestar inicialmente con presencia de petequias, hematuria microscópica, sangrado menstrual excesivo, equimosis. hemoptisis, sangrado digestivo, hematomas; pero en general se puede producir cualquier tipo de hemorragias espontánea o secundaria. Otros factores que aumentan la incidencia de las complicaciones son el mal control bien sea por parte del paciente, del laboratorio o del médico y la duración de la terapia. El sangrado usualmente es mínimo después de lesiones o cirugías menores, por lo que en ocasiones no se necesita suspender la droga.
Los sangrados mayores son más probables en pacientes con ACV isquémico y tromboembolismo venoso, posiblemente debido a la alta prevalencia de factores de riesgo asociados como hipertensión arterial, cáncer y otros. Aún no se ha podido comprobar que exista una mayor frecuencia de sangrados en las mujeres.
Tratamiento del sangrado
Para reducir o revertir el efecto anticoagulante de la warfarina podemos realizar una o más de las siguientes medidas, de acuerdo a la severidad del sangrado y de la urgencia:
- Suspender la administración de warfarina.
- Administrar vitamina K-1.
- Remplazar los tactores de coagulación dependientes de vitamina K, con plasma, o concentrados de factores.
Con el solo hecho de suspender la warfarina podemos revertir su efecto, lo cual demora dos o más días, dada su larga vida media. La administración de vit K acorta mucho más rápido del INR dependiendo de la dosis que se de. y de la severidad del efecto anticoagulante; con dosis altas (10 a 15 mgrs) la reversión es rápida con buen efecto en 6 horas y normalización del TP en 24 horas; pero tiene el inconveniente que con frecuencia los pacientes se tornan resistentes a la warfarina hasta por más de una semana, haciendo problemática la continuación de la warfarina, ya que se requieren grandes dosis de esta. Este problema de resistencia a la warfarina se puede evitar usando dosis pequeñas de vit K (0.5 a 1 mgr) con la que se logra un efecto aceptable en 8 a 24 horas. La vit K que se debe administrar es la K-1 (fitomenadiona), ya que la K-3 (menadiona) es ineficaz como antídoto para las hemorragias por anticoagulantes orales, y esta vit K-1 se puede administrar por vía oral o intravenosa en estos pacientes según el caso, y en dosis hasta de 50 mgr/dosis.
El reemplazo de factores con plasma o en la forma de concentrado de factores produce un efecto inmediato, pero se debe tener en cuenta la expansión de volumen que ocasionan. En sangrados que amenacen la vida del paciente, bien sea por su magnitud o su ubicación como en el SNC o pericardio, se aconseja el uso de factores más vit K intravenosa. Previa a cirugía electiva, la warfarina se puede cambiar por heparina en su momento adecuado. Cuando no hay respuesta a la vit K se debe pensar en una complicación del tipo de una hepatopatia o una CID.
En adultos una dosis de 4 a 6 bolsas de 50 CC de plasma fresco congelado, son generalmente necesarias para aumentar los factores dependientes de vit K a niveles hemostáticos, que son arriba del 30%. Cuando el sangrado es leve o solo existe alargamiento excesivo del TP o un INR muy alto, con suspender una dosis de warfarina o suspendiendo la droga que está potenciando la warfarina es suficiente. En general el tratamiento depende de la severidad del defecto. Con fines prácticos se pueden hacer las siguientes recomendaciones:
- Si el INR está por arriba del rango terapéutico pero menor de 6 y el paciente no está sangrando y no se requiere una rápida reversión del efecto, se puede omitir la próxima dosis y luego dar dosis más pequeñas que las que recibía.
- Si el INR es mayor de 6 y menor de 10 sin sangrado. o se requiere una más rápida reversión, se puede administrar vit K en dosis menores de 1 mgr y se espera hasta 24 horas controlando el INR; al cabo de estas 24 horas se puede repetir la dosis si es necesario; cuando se reinicie la warfarina se puede hacer a dosis más bajas.
- Si el INR es mayor de 10 y menor de 20, sin sangrado, anticoagulante se puede administrar vit K en dosis de 3 a 5 mgrs y se espera 12 horas.
Referencias
Enlaces Externos
- Telesalud. Consultada el 25 de agosto de 2011
- Medlineplus. Consultada el 25 de agosto de 2011.
- La Dosis. Consultada el 25 de agosto de 2011.
- Inyección de bacitracina. Consultada el 25 de agosto de 2011.
- Warfarina. Consultada el 25 de agosto de 2011.
