Clozapina
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Clozapina
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Antipsicótico, derivado dibenzodiazepínico. Antidopaminérgico débil (bloquea los receptores dopaminérgicos D1 y D2), estimula levemente la producción de prolactina. Presenta actividad antiemética, anticolinérgica, sedante y bloqueante alfa-adrenérgica. También posee débil actividad bloqueante ganglionar, antihistamínica y antiserotoninérgica.
Presentación farmacéuticaTabletas
Vía de administraciónVO
Grupo TerapéuticoAntipsicótico.

La clozapina pertenece a un grupo de medicamentos llamados neurolépticos. Este medicamento se utiliza para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia que no responden o sufren reacciones adversas graves con otros medicamentos utilizados con el mismo fin.

Historia

Creado a finales de los años 1950, pronto se comprobaron sus especiales características: baja tasa de efectos adversos neurológicos extrapiramidales (temblor y parkinsonismo) y mayor eficacia frente otros antipsicóticos. Sin embargo, es un fármaco con frecuentes efectos adversos a otros niveles (fuerte sedación, aumento de peso, descenso de la tensión arterial, aumento de triglicéridos que pueden causar la hipertrigliceridemia con riesgo de muerte, etc.) y que a principios de los años 1970 se asoció a una serie de casos de agranulocitosis con resultado de muerte en Finlandia y Estados Unidos. Por este motivo se retiró del mercado en gran número de países y no fue hasta finales de los años [[1980] cuando se decidió recuperar para la terapéutica psiquiátrica, dado su peculiar perfil de eficacia y tolerancia.

Características generales

La clozapina ha resultado ser un antipsicótico diferente de los neurolépticos convencionales. En los experimentos farmacológicos no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina o la anfetamina. Posee una débil actividad bloqueadora de los receptores dopaminérgicos D1,D2,D3 y D5, pero tiene una elevada afinidad por los receptores D4, además posee potentes efectos noradrenalíticos, anticolinérgicos, antihistamínicos e inhibidores sobre la reacción de despertar. Se ha demostrado que posee también propiedades antiserotoninérgicas.

Estuctura química del fármaco.

Fórmula química

C18H19ClN4

Interacciones

La clozapina no debe utilizarse simultáneamente con fármacos potencialmente mielosupresores.Este medicamento puede potenciar los efectos centrales del acohol, de inhibidores de la MAO y de los depresores del SNC, como los narcóticos, los antihistamínicos y benzodiazepinas. Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental la precaución a la hora de administrar de forma concomitante medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la respiración. Dado que la clozapina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la administración de clozapina a un paciente que esté tomando otro fármaco que se une fuertemente a las proteínas ( por ejemplo warfarina) puede producir un aumento en la concentraciones plasmáticas de éste, aumentando así el riesgo de reacciones adversas. También a la inversa, pueden aparecer reacciones adversas por desplazamiento de la clozapina al administrar otros fármacos que se unen más fuertemente a las proteínas plasmáticas. Debido a que la clozapina se une al citocromo P450 2D6 y parte del metabolismo es mediado a través de esta iso-enzima, la administración concomitante de drogas que poseen afinidad la misma enzima, la administración concomitante de drogas que poseen afinidad a la misma enzima, puede resultar en reducción o en incremento de los niveles plasmáticos de clozapina y/o del medicamento co-administrado. La administración de cimetidina o eritromicina concomitantemente con altas dosis de clozapina se asoció un incremento en los niveles plasmáticos y la aparición de efectos adversos. Se han reportado niveles plasmáticos elevados de clozapina en pacientes que reciben el fármaco en combinación con fluvoxamina o inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o fluoxetina. La descontinuación de la administración concomitante de carbamazepina resultó en un incremento de los niveles plasmáticos de clozapina. El uso concomitante de difenilhidatoína se ha encontrado que produce reducción en los niveles plasmáticos de clozapina, reduciendo la eficacia de una dosis previamente útil de Leponex. Con otras drogas que se unen al citocromo P450 2D6, tales como los antidepresivos, las fenotiacinas y los antiarrímicos del tipo Ic, no se han observado interacciones relevantes. Sin embargo es posible que los niveles plasmáticos de dichos medicamentos se eleven por la clozapina, por lo que sería apropiado usarlos a menores dosis que las prescritas habitualmente. Por otro lado, la administración concomitante de fluvoxamina se ha reportado que causa un incremento de 10 veces los niveles plasmáticos de clozapina. La administración concomitante de litio u otros fármacos psicoactivos pueden aumentar el riesgo de aparición de un síndrome neuroléptico maligno. Debido a su acción nor-adrenolítica, Leponex puede reducir el efecto hipotensor de la nor-adrenalina o de otros agentes predominantemente alfa-adrenérgicos y revertir el efecto presor de la adrenalina.

Farmacocinética

La absorción digestiva luego de su administración por vía oral es rápida y completa (90%-95%) y no se modifica con la ingestión de alimentos. Su biodisponibilidad es del 50% -60% debido al primer paso hepático, tras el cual libera dos metabolitos principales de los cuales la desmetilclozapina es el terapéuticamente activo. El pico sérico plasmático se alcanza a las 2 horas (0,4 a 4,2 horas) en un régimen posológico de dos tomas diarias; tiene una elevada ligadura a las proteínas plasmáticas (90%) y su excreción es bifásica, con una vida media promedio de 12 horas. Sólo una mínima proporción del fármaco excretado está inalterada, ya que el 50% de la dosis administrada se elimina metabolizada por la orina y un 30% por las heces.

Indicaciones

  • Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mínimo con 2 antipsicóticos a dosis y por períodos adecuados) ofreciendo mejoría en un 30% a 40 %.
  • Síntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresión.
  • Intolerancia a otros antipsicóticos por síntomas extrapiramidales.
  • Manía aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al litio, ácido valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]).
  • Discinesia tardía.
  • Depresión y desesperanza, con disminución significativa del comportamiento suicida.
  • Depresión psicótica refractaria a TEC.

La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperación de algunas funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejoría de su calidad de vida. El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente al tratamiento suele responder con clozapina.

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad conocida a la clozapina o cualquiera de los componentes de la fórmula.
  • Antecedentes de idiosincrasia, de granulocitopenia o agranulocitosis. Alteraciones funcionales de la médula ósea. Epilepsia no controlada.
  • Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos.
  • Estado de choque y/o depresión del SNC de cualquier etiología. Alteraciones de la función renal o cardiaca.
  • La enfermedad hepática activa se encuentra asociada a vómito, anorexia, enfermedad hepática progresiva oinsuficiencia hepática.

Advertencias

La clozapina puede provocar agranulocitosis. Su uso debe ser limitado a los pacientes esquizofrénicos que:

  • No respondan al tratamiento con neurolépticos clásicos o que no los toleren.
  • Tengan recuentos leucocitarios inicialmente normales ( > 3.500 leucocitos por mm3,, con diferencial normal).
  • Pacientes en quienes se puedan realizar recuentos leucocitarios periódicos (semanales durante las primeras 18 semanas y luego mensualmente como mínimo mientras continúe el tratamiento).

Uso

Se recomienda su inicio gradual, partiendo de dosis muy bajas, para mejorar su aceptación por el paciente, quien, además, debe realizarse un análisis de sangre semanal durante los primeros cuatro meses y mensual durante todo el resto del tratamiento. Además de usarse en esquizofrenias, también se ha utilizado en otros trastornos con síntomas psicóticos (trastorno delirante, trastornos bipolares y depresivos) y en diversas enfermedades neurológicas en las que aparecen síntomas psicóticos, complicando el cuadro orgánico (Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy difusos) y que son especialmente sensibles a los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos. La clozapina es el fármaco de elección en la esquizofrenia infantil, junto con tratamientos psicológicos: psicoterapia familiar y rehabilitación psicosocial (mejora en las habilidades escolares, evolutivas, sociales, y solución de problemas niño-familia-entorno)

Efectos adversos

Los efectos adversos de clozapina son, en general, frecuentes, reversibles en algunos casos y graves en algunos otros casos. En la mayor parte de los casos, los reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y al sistema nervioso autónomo. El 1% de los pacientes experimenta algún caso de agranulocitosis, y la mayoría de estos casos (aproximadamente el 80%) se presentan en las primeras 18 semanas de tratamiento. El 16% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:

Anorexia, ardor epigástrico, diarrea, náusea, vómito, xerostomía.

Fuentes

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