Esferocitosis hereditaria
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Esferocitosis hereditaria. La esferocitosis hereditaria originalmente descrita por los profesores belgas Vanlair y Masius alrededor de 1870, es la causa más frecuente de anemia hemolítica constitucional en prácticamente todos los grupos étnicos y su incidencia se ha estimado en 1 de cada 5.000 nacimientos. Por razones desconocidas es excepcional en la etnia negra. Sus manifestaciones clínicas, que pueden aparecer a cualquier edad, suelen iniciarse con la clásica tríada de anemia, ictericia y esplenomegalia. La consecuencia común de estas mutaciones, que afectan a proteínas del esqueleto de la membrana eritrocitaria (ME), es una disminución de la estabilidad de la misma con pérdida de superficie. En última instancia ello conlleva una disminución de la relación superficie/volumen (S/V) y la tendencia de los eritrocitos a adquirir una forma esférica o esferocitosis.
Cuadro clínico
La intensidad de la anemia puede variar, desde un estado de hemólisis compensada por el aumento de la eritropoyesis (EH leve) a formas más moderadas (EH típica) o graves con elevado requerimiento transfuncional (EH grave). La muerte fetal por hidropesía es en la EH una presentación clínica excepcional pero puede observarse en algún caso. La EH típica, que es la forma clínica más frecuente de EH, se observa en un 50 a 60% de los casos, y consiste en anemia moderada que rara vez requiere transfusiones. La EH leve se observa en un 20 a 30% de los casos y es prácticamente asintomática (hemólisis compensada sin anemia o muy leve y reticulocitosis), por lo que puede pasar desapercibida desde el punto de vista clínico. Finalmente la EH grave es la más rara y se observa en un 5 a 7% de los casos.
Esta forma se comporta clínicamente como una talasemia mayor o enfermedad de Cooley. Aunque la intensidad de la anemia se halla relacionada con la naturaleza del defecto proteico implicado, pueden observarse importantes variaciones de la misma, incluso dentro de una misma familia. Ello se ha atribuido a diversas causas, entre las que destacan el carácter heterocigoto (en caso de EH dominante) u homocigoto (en caso de EH recesiva) de la mutación, la penetrancia variable del gen EH o a la posible interferencia de genes EH entre sí (genes mudos que sólo se expresan en presencia de otro gen EH) o con otros defectos eritrocitarios, como, por ejemplo, la -talasemia. La coexistencia de -talasemia y EH, debida a un déficit de la banda 3, puede disminuir la intensidad de la hemólisis y por tanto la expresividad clínica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia crónica puede agravarse por aparición de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infección por el parvovirus humano B19 (PVH B19) o al agotamiento de las reservas de folato (crisis megaloblástica). Si no hay complicaciones, la eritroblastopenia por PVH B19 se resuelve espontáneamente en unos 15 días y la crisis megaloblástica requiere tratamiento con ácido fólico por vía oral. Rara vez el cuadro clínico de la EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede constituir un signo de gran valor clínico.
Es probable que, mediante ecografía, la frecuencia de litiasis biliar en pacientes jóvenes con EH sea mucho más frecuente de lo que pueda creerse. Finalmente, la aparición de hemocromatosis en el curso de la EH sólo se observa en casos de elevado requerimiento transfusional o en pacientes que coexpresan un carácter heterocigoto para el gen de esta enfermedad.
Diagnóstico
Se basa en tres criterios: anemia (regenerativa, moderadamente microcítica e hipercroma), esferocitosis y disminución de la resistencia osmótica de los eritrocitos. La EH es, por tanto, una de las formas de anemia hemolítica donde el examen morfológico de los eritrocitos tiene mayor valor diagnóstico.
La disminución de la relación superficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formación de esferocitos que, además de su forma característica, poseen una mayor concentración corpuscular media de Hb (CCMH superior a 350 g/L). La observación de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un número no despreciable de casos resulta difícil detectarlos, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse también en otras anemias hemolíticas con intensa destrucción eritrocitaria, como por ejemplo la anemia hemolítica autoinmune, hemólisis microangiopática o hemólisis por septicemia.
Una característica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotonía del medio, hemolizando incluso cuando éste tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a la fisiológica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenómeno que constituye la base de la prueba diagnóstica conocida como resistencia osmótica eritrocitaria (ROE). Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solución salina (10-90 g/L de NaCl) y medir la hemólisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 ºC durante 24 h (ROE incubada). Otra prueba que pone también de manifiesto la sensibilidad a la hipotonía del medio es la lisis de los eritrocitos en glicerol acidificado (PLGA). Se trata de una prueba algo más específica que la ROE pero menos sensible, especialmente en lo que se refiere a su forma incubada.
La prueba de la autohemólisis (incubación de sangre desfibrinizada a 37 ºC durante 48 h y medida del grado con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos años en el diagnóstico de la esferocitosis hereditaria, prácticamente no se emplea en la actualidad debido a su carácter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos. Excepto la observación directa de esferocitos en sangre periférica, las pruebas empleadas habitualmente en el diagnóstico de esferocitosis hereditaria son indirectas y por tanto menos fiables que las directas. Por ello, algunos autores consideran que el único procedimiento indirecto fiable es la medida de la deformabilidad eritrocitaria mediante un ektacitómetro o viscosímetro que funciona con luz láser. Otros procedimientos también empleados en el diagnóstico de la EH son el estudio de las proteínas de membrana mediante electroforesis en policrilamida y dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE).
La identificación de proteínas con diferente PM se realiza mediante el empleo de dos métodos que difieren en la forma de preparar el gradiente de acrilamida: método de Fairbanks (continuo y exponencial desde 3,5 a 17%) para la espectrina y ankirina y método de Laemmli (discontinuo y linear desde 5 a 15%) para la banda 3 y proteína 4.2. El estudio etiológico de esta enfermedad termina con la identificación de la mutación genética mediante procedimientos de biología molecular. Entre ellos destacan la reacción en cadena de polimerasa (PCR), el análisis del polimorfismo conformacional de cadena sencilla (SSCP) y la secuenciación del gen implicado, principalmente ankirina y banda 3.
Tratamiento
El tratamiento del síndrome anémico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectomía. Aunque el momento en que ésta debe llevarse a cabo no siempre es fácil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga más de 6 años, debido a menor riesgo de infecciones graves (septicemia). Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectomía cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioterapia y la práctica de una esplenectomía subtotal o total con reimplante de un fragmento esplénico en el peritoneo. Antes de la esplenectomía es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado de captación hepatoesplénica de los eritrocitos. Asimismo, dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografía y proceder a la colecistectomía aprovechando el mismo acto operatorio.
La esplenectomía consigue normalizar el cuadro clínico en prácticamente todos los casos de EH, ya que elimina el órgano principal de destrucción eritrocitaria, pero en ningún caso cura el defecto intrínseco de membrana, causante de la enfermedad. Si después de la esplenectomía no se resuelve completamente la sintomatología, cabe pensar que el diagnóstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis hereditaria atípica. En cualquier caso, es aconsejable revisar nuevamente la historia clínica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemólisis.
Fuente
- Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edición, 2000.
- Escribano L, Orfao A, Díaz Agustín B, Villarrubia J, Cerveró C, López A et al. Indolent systemic mast cell disease in adults. Immunophenotypic characterization and its diagnostic implications. Blood 1997; 91:2731-2736.
- Escribano L, Villarrubia J, Cerveró C, Bellas C. Mastocitosis sistémica. Clasificación, clínica, diagnóstico y tratamiento. Medicine (Madr) 1996; 7:1367-1372.
- Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet 1997; 349:1379-1385.
- Horny HP, Ruck P, Krober S, Kaiserling E. Systemic mast cell disease (mastocytosis). General aspects and histopathological diagnosis. Histol Histopathol 1997; 12:1081-1089.
