Fludarabina

Fludarabina Presentación farmacéutica Bulbo Vía de administración IV Grupo Terapéutico Antineoplásico -- antimetabolitos

Fludarabina. Nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antiviral vidarabina, 9-beta;-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa. Es rápidamente desfosforilado a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidín-quinasa, se transforma en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, ADN-polimerasa alfa,delta y epsilón, ADN primasa y ADN ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de ADN. Adicionalmente, también se produce la inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.

Aunque determinados aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP están aún sin esclarecer, se asume que el mecanismo principal de actuación se debe, tanto al efecto sobre el ADN, ARN y la síntesis de proteínas que contribuyen a la inhibición del crecimiento de las células, como a la inhibición de la síntesis de ADN. Además, estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A provoca una fragmentación extensa del ADN y origina la muerte celular característica de la apoptosis.

Denominación común internacional

Fosfato de fludarabina.

Composición

Cada bulbo contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.

Farmacocinética

Luego de la administración IV de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración y en perfusión continua. El 2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua, que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Datos limitados en animales y humanos sugieren que la fludarabina es muy distribuida; de acuerdo con los datos in vitro, cerca de 19 a 29 % se une a proteínas plasmáticas. Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP durante 30 min a pacientes tratados por oncología, 2F-ara-A alcanzó un promedio de concentraciones plasmáticas máximas de 3,5 a 3,7 μM al final de la perfusión. Las administraciones sucesivas no provocan acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. De forma regular los niveles máximos descienden, al seguir una cinética de disposición en 3 fases con una vida media inicial aproximadamente de 5 min, una vida media intermedia de 1 a 2 h y una vida media terminal alrededor de 20 h.

Varios estudios han demostrado que el aclaramiento plasmático total medio (CL) es 79 ± 40 mL/min/m2 (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 L/m2 (2,4 ± 1,6 L/kg). Los datos demuestran una variabilidad interindividual elevada. El fármaco muestra una cinética lineal.

Indicaciones

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes con suficiente reserva medular. Debe instaurarse solo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) en los que el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencias de progresión de la enfermedad.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor que 30 mL/min, anemia hemolítica descompensada, embarazo y lactancia.

Precauciones

• E: se debe aconsejar evitar el embarazo en las mujeres en edad fértil. Se recomienda usar métodos de contracepción efectivos durante y, al menos 6 meses después del tratamiento en hombres o mujeres. Existe limitada experiencia en humanos; se reporta teratogenicidad y embriotoxicidad en estudios preclínicos.
• LM: se recomienda descontinuar la lactancia, se desconoce si este medicamento se excreta por la leche materna humana.
• Adulto mayor: no existen suficientes estudios, pero se recomienda reducir dosis y monitorear de cerca debido al mayor riesgo de efectos adversos.
• DR: reducir la dosis hasta 50 %, si el aclaramiento de creatinia es de 30 a 70 mL/min; evitar si es menor que 30 mL/min. Mayor riesgo de toxicidad.
• DH: no se reportan estudios suficientes, usar con cautela.
• Debe administrarse con precaución y luego de una cuidadosa evaluación de la relación beneficio/riesgo, especialmente en pacientes con deterioro grave de la función medular (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
• Monitorear la función hemática durante y después de la terapia con el fármaco. Realizar recuentos periódicos de células sanguíneas periféricas. Fármaco con elevada toxicidad, y estrecho margen terapéutico debe utilizarse bajo estricta supervisión de clínicos con experiencia en su uso, y suspender o reducir la dosis ante manifestaciones de efectos adversos severos. Evaluar los riesgos de síndrome de lisis tumoral en pacientes.

Reacciones adversas

Frecuentes

Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), puede ser grave y acumulativa. El efecto negativo prolongado del medicamento sobre el descenso en el número de linfocitos T puede implicar incremento del riesgo de infecciones oportunistas, reactivación viral latente, ejemplo, herpes zoster, virus de Epstein-Barr (VEB) o leucoencefalopatía multifocal progresiva.

En pacientes inmunocomprometidos se ha observado la evolución de la infección/reactivación de VEB en trastornos linfoproliferativos asociados con el virus VEB. Puede provocar, incluso, infección, neumonía, fiebre, náuseas, vómitos y diarrea; fatiga, debilidad, estomatitis, malestar, anorexia, edema, escalofríos, neuropatía periférica, alteraciones de la visión y erupciones cutáneas.

Ocasionales

Fenómenos autoinmunes clínicamente significativos, confusión, reacciones de hipersensibilidad pulmonar (infiltrados pulmonares/neumonitis/fibrosis) asociadas con disnea y tos; hemorragia gastrointestinal, principalmente relacionada con trombocitopenia. Síndrome de lisis tumoral que puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hipercalemia, hematuria, cristaluria (uratos) e insuficiencia renal. La aparición de este síndrome puede ser precedida por dolor en el costado, hematuria, cambios en los niveles de las enzimas hepáticas y pancreáticas.

Raras

Síndrome mielodisplásico (SMD), coma, agitación y convulsiones, neuritis óptica, neuropatía óptica, ceguera, cistitis hemorrágica, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Interacciones

• Pentostatina: su uso combinado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria provoca mayor incidencia de toxicidad pulmonar mortal.
• Dipiridamol e inhibidores de la recaptación de adenosina: puede reducirse la eficacia terapéutica de la fludarabina.
• Citarabine: disminuye sustancialmente el metabolismo de fludarabina a su forma activa trifosfatada. Su administración previa en la dosis de fludarabina parece inhibir su efecto antineoplásico. La citarabina parece competir por la desoxicitidina quinasa, enzima que limita la velocidad requerida para la conversión intracelular de ambos fármacos.

Posología

Su administración debe realizarse bajo supervisión médica y por personal con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Adultos: dosis recomendada de 25 mg/m2 de superficie corporal, administrados por vía IV diariamente durante 5 días consecutivos, cada 28 días. Debe reconstituirse en 2 mL de agua inyectables.

Para la inyección en bolo intravenoso, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 mL de cloruro de sodio al 0,9 %. De forma alternativa, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 mL de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9 %), y perfundir durante más o menos 30 min. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido definitivamente y depende de sus resultados obtenidos y de la tolerancia al medicamento. Se recomienda su administración hasta alcanzar la respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos), y después debe suspenderse.

Tratamiento de la sobredosis aguda y efectos adversos graves

Altas dosis provoca toxicidad irreversible sobre el SNC, caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. También se han asociado dosis elevadas con trombocitopenia y neutropenia graves debido a la supresión de la médula ósea. No existe antídoto específico. El tratamiento consiste en la interrupción de la administración del medicamento y terapia de soporte.

Información básica al paciente

Mantener precaución al conducir y utilizar máquinas, ya que se ha observado afectada la capacidad para hacerlo. Acudir al médico ante cualquier signo de mielosupresión como fiebre y dolor de garganta.

Nivel de distribución

Uso exclusivo de hospitales

Regulación a la prescripción

No posee.

Clasificación VEN

Medicamento especial

Laboratorio productor

Internacional

Código ATC

L01B B05.

Fuente

• Fnmedicamentos