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Hemofilia A

Hemofilia A
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Concepto:La hemofilia A define una anomalía congénita del factor VIII de la coagulación sanguínea, proteína que actúa como cofactor en la secuencia enzimática en la generación de trombina.

Hemofilia A. Las primeras referencias históricas sobre la existencia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judío, donde ya se reconoce el carácter hereditario de este cuadro hemorrágico.

Prevalencia y genética

La hemofilia A afecta a individuos de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es hemofílico.

El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se manifieste en varones, mientras que las mujeres son portadoras de la enfermedad. Una vez que se aisló el gen del factor VIII, y con la aplicación de metodología que analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conseguido la tipificación y caracterización genotípica del trastorno genómico responsable de los enfermos afectos de hemofilia A. La inversión del gen del FVIII en el intrón 22 constituye la anomalía molecular más frecuente en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. En un 5% se han detectado alteraciones moleculares relacionadas a deleciones e inversiones del gen. Finalmente, aproximadamente el 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales

Cuadro clínico

La diátesis hemorrágica afecta sobre todo las articulaciones, los músculos, el sistema genitourinario y el SNC. Sólo de forma esporádica aparecen hemorragias en las mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrágicas generalmente guardan relación con las concentraciones de factor VIII circulante. Cuando éstas son indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concentraciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden a la forma leve.

Aproximadamente el 80% de los hemofílicos graves durante el primer año de vida presentan equimosis y/o hematomas, después de punciones venosas y procedimientos o manipulaciones quirúrgicas. Durante el período de la dentición las hemorragias gingivales son frecuentes; éstas también aparecen ante lesiones traumáticas en la lengua y la cavidad bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primero y el tercer años de vida, cuando se inicia la deambulación. En este período aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. Las hemorragias de mucosas no son infrecuentes en los hemofílicos adultos, especialmente las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeños traumatismos.

Puede existir una disociación pronunciada entre la intensidad de la agresión y sus consecuencias. Así, pequeños traumatismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar a extensos hematomas. Si éstos ocurren en territorios profundos, es posible la aparición de complicaciones. Por ejemplo, grandes hematomas de localización retroperitoneal pueden expandirse y producir compresión de órganos adyacentes, raíces nerviosas o vasos, y ocasionan cuadros de shock con masa abdominal, oligoanuria por compresión ureteral o incluso paraplejía. Las hemorragias musculares pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parálisis nerviosa. Es característico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del síndrome de Volkmann. El cuadro clínico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de hematomas internos abdominales, tanto de partes blandas como musculares, la práctica de ecografía, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) tiene gran valor diagnóstico.

Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen aproximadamente el 75% de las complicaciones hemorrágicas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muñecas son las más frecuentes. Las hemartrosis se acompañan de los signos clásicos de la inflamación y generalmente el dolor es el síntoma inicial. El tratamiento adecuado y rápido de la hemorragia articular es fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales. Las hemartrosis de repetición inducen una degeneración articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destrucción del cartílago articular. La deformación articular puede verse agravada por la atrofia muscular y la contractura de partes blandas que presentan estos enfermos. Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la instauración de un tratamiento profiláctico, o inmediato tras una hemartrosis, así como un adecuado tratamiento rehabilitador y ortopédico.

Aproximadamente el 2% de los individuos hemofílicos presenta quistes óseos y seudotumores hemofílicos, lesiones que pueden plantear problemas diagnósticos. Los quistes óseos corresponden a reservorios encapsulados de sangre con capacidad de incrementar su tamaño. El crecimiento de estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad ósea, causar su progresiva destrucción y, en ocasiones, generar nueva osteogénesis. La existencia de los quistes hemofílicos se ha asociado a una población con recursos terapéuticos limitados. En la mayoría de los casos la cirugía es el único tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los seudotumores son difíciles de diferenciar de auténticas neoplasias óseas. En estos casos los estudios de captación ósea de isótopos, la TC o la ecografía pueden ayudar a aclarar el diagnóstico. La hematuria es una manifestación frecuente en el hemofílico grave, aunque en la mayoría de las ocasiones es microscópica.

Si la hematuria es muy intensa pueden generarse coágulos en los uréteres y provocar cólicos nefríticos. Las hemorragias más graves en los hemofílicos son las del SNC, que por lo general están asociadas a traumatismos previos. La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemofílicos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la mayoría de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20 años de edad. La tercera parte tienen una localización subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la aparición repentina de cefaleas intensas en un paciente hemofílico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clínica fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de los episodios hemorrágicos en el SNC en los hemofílicos graves se aproxima al 30%. En la última década se ha comprobado un mayor aumento de estas complicaciones en hemofílicos con infección por el HIV, en los que con frecuencia existe trombocitopenia asociada.

Diagnóstico

La presencia de hemofilia puede sospecharse por una historia hemorrágica familiar de presentación exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exagerada a pequeños traumatismos o manipulaciones quirúrgicas o por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemáticas, de una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompañado de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnóstico definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmático. El análisis de los fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP) conseguidos tras la digestión del DNA asegura la detección de portadoras de la enfermedad, así como un correcto diagnóstico prenatal.

Diagnóstico diferencial

En ocasiones, los individuos en los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen antecedentes familiares hemorrágicos, al corresponder a hemofilias de novo o por no disponer de información clínico-biológica familiar adecuada. En estos casos es necesario establecer un rápido diagnóstico diferencial que debe incluir la enfermedad de von Willebrand o de la existencia de un inhibidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adquiridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia existe una enfermedad de base oculta o previamente diagnosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades, entre las que destacan el posparto, las enfermedades del tejido conjuntivo y los síndromes linfoproliferativos.

Algunos pacientes hemofílicos moderados o leves presentan una discreta prolongación del tiempo de protrombina. Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas de los factores V y VIII.

Tratamiento

El tratamiento de elección en la hemofilia grave es la utilización de preparados de factor VIII. Es conveniente tener siempre presente que el tratamiento de los episodios hemorrágicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el tratamiento y limitar la lesión residual.

En los últimos 20 años se ha conseguido disponer de una amplia gama de productos ricos en factor VIII para el tratamiento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir procesos fisicoquímicos de inactivación vírica, mantiene su capacidad infectiva, de ahí que su uso se haya visto desplazado por los concentrados plasmáticos sometidos a procedimientos de inactivación vírica. Los concentrados plasmáticos de factor VIII proceden de una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de donantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se han sometido a diferentes métodos de inactivación vírica, por lo que disminuyen el riesgo de transmisión de agentes infecciosos.

Desde hace unos años se dispone de un factor VIII obtenido por técnica de recombinación genética, con el que se consiguen unos resultados terapéuticos muy satisfactorios, estando especialmente indicados en hemofílicos que no han recibido tratamiento previo con hemoderivados, así como en aquellos con datos serológicos de hepatitis B, C y VIH negativos. Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrágico en un hemofílico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parámetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar. Además de la indicación de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrágicas inmediatas, desde hace años se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profiláctico, donde el autotratamiento domiciliario constituye una parte básica. Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, así como un reforzamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrágicas.

Desde hace 20 años se utiliza con éxito en el tratamiento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un derivado sintético de la hormona antidiurética, el DDAVP. Este fármaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes insípida y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en dosis de 0,3 mg/kg por vía intravenosa o subcutánea, o en dosis mayores por vía intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. Su acción terapéutica se debe al aumento inmediato que induce en la concentración del factor VIII. En las formas graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto terapéutico alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasiona efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguíneos, constituye el tratamiento de elección en las formas moderadas y leves de hemofilia A.

Los antifibrinolíticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrágicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el ácido transexámico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al día. La dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al día. El uso de antifibrinolíticos en hemofílicos con hematuria está contraindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno genético del que es responsable un único gen, puede beneficiarse en un futuro de la terapia genética, de la que ya se dispone de los primeros resultados experimentales.

Complicaciones del tratamiento

La administración repetida de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la aparición de diferentes complicaciones. Las de carácter infeccioso han sido hasta hace poco las más importantes, pero junto a ellas los hemofílicos pueden desarrollar un inhibidor contra el factor VIII. También se ha sugerido que las administraciones repetidas de proteínas presentes en los concentrados plasmáticos pueden generar un estado de inmunodepresión. Por último, la administración de concentrados plasmáticos puede producir, aunque raras veces, reacciones inmunoalérgicas de intensidad variable, desde aparición de eritemas dérmicos hasta hipotensión grave.

Complicaciones infecciosas

A finales de los años setenta el 90% de la población hemofílica tratada había tenido contacto con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Estudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de los pacientes en la citada época presentaban seroconversión frente al virus de la hepatitis C.

Como secuela, un número no despreciable de dichos hemofílicos son portadores crónicos de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de una hepatopatía crónica o un hepatocarcinoma. La hepatitis A puede ser transmitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inactivación vírica ineficaz para los virus sin envoltura lipídica. Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemofílico que aún no ha recibido tratamiento está indicada la vacunación para las hepatitis A y B.

En el inicio de la década de los años 1980 se detectaron los primeros individuos hemofílicos con un trastorno inmunológico importante, a los que se identificó como portadores del HIV. En España más de la mitad del censo de la población hemofílica ha presentado seroconversión para este virus. Por fortuna, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles han desterrado definitivamente el peligro de contagio.

Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar las complicaciones infecciosas transmitidas a través de la administración de concentrados plasmáticos de factor VIII ha sido muy importante, aún persisten algunos problemas sin resolver, especialmente la infección por virus de la hepatitis C y otros virus no encapsulados como el parvovirus B19 y el de la hepatitis A. No existen datos epidemiológicos que demuestren que los hemoderivados pueden transmitir priones con capacidad neurodegenerativa.

Inhibidores

El 20-30% de los hemofílicos tratados desarrollan un inhibidor contra el factor VIII. La aparición de este inhibidor no guarda relación con el tipo de lesión genética. Así, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutaciones puntuales se han podido relacionar con la aparición o el título del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos que, pese a estímulos antigénicos repetidos (transfusiones de factor VIII), no exceden un título de 15-20 unidades Bethesda (UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las 100 UB.

La detección de un inhibidor circulante puede complicar notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situación se han utilizado pautas terapéuticas muy variadas, incluyendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmunoglobulinas. Hay que señalar que el uso de altas dosis de concentrado de factor VIII humano sólo puede ser útil en el tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo título. Recientemente, se ha comprobado una gran eficacia terapeútica del factor VII activado conseguido por recombinación genética. Ello hace que este preparado se haya convertido en el tratamiento de elección de las complicaciones hemorrágicas en enfermos con alto título de inhibidor.

Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmunodepresión se basan en la administración prolongada de factor VIII junto con fármacos inmunodepresores. Con estas estrategias se consiguen reducciones notables o la desaparición de los títulos altos de inhibidor. También se dispone de preparados hemostásicos eficaces que sobrepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en el plasma.

Fuente

• Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edición, 2000.

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