Síndromes mielodisplásicos
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Síndromes mielodisplásicos adquiridos. El curso clínico es muy variable, pero, en conjunto, los pacientes tienen una supervivencia inferior a 2 años y frecuentemente evolucionan a leucemia aguda. Las causas más frecuentes de muerte son la infección y hemorragia derivadas de la insuficiencia medular.
Sumario
Etiología
La etiología es desconocida en la mayoría de los casos (SMD primarios). En algunos pacientes se reconocen ciertos factores que aumentan el riesgo de desarrollar un SMD secundario. Se trata tanto de factores genéticos como adquiridos. Una predisposición genética parece clara en la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom o la neurofibromatosis de von Recklinhausen. En los SMD secundarios adquiridos son bien reconocidos algunos agentes terapéuticos como la globulina antilinfocítica en la anemia aplásica, la radioterapia, los agentes alquilantes y otros fármacos citotóxicos que actúan sobre la DNA-topoisomerasa II (epipodofilotoxinas, antraciclinas y antracenodionas). Finalmente, se reconocen algunos factores ambientales, como la exposición al benceno, paradigma de los compuestos con potencial leucemógeno. La causalidad de otros factores ambientales, como radiaciones (radón, cercanía a centrales nucleares), compuestos halogenados, metales, tabaquismo, peróxido de hidrógeno, transmisiones de radio y consumo excesivo de alcohol, es incierta.
Patogenia
El inicio de los SMD podría deberse a mutaciones del DNA nuclear o mitocondrial junto con una reparación defectuosa del mismo. Anomalías inmunológicas podrían contribuir a este proceso que inicialmente sería clínicamente silente. En un segundo paso, nuevas agresiones conferirían una ventaja de crecimiento a la clona aberrante, que se expandiría y daría lugar a una hematopoyesis clonal. En algunos casos, el daño tendría lugar en la célula hematopoyética pluripotente, mientras que en otros se produciría en una célula hematopoyética más comprometida. La proliferación celular se acompañaría de trastornos de la diferenciación celular y de una acentuada apoptosis.
El aumento de la proliferación celular en presencia de un alto índice de apoptosis explicaría la hematopoyesis ineficaz (citopenias en presencia de una médula ósea normo o hipercelular). Asimismo, los trastornos en la diferenciación celular y la excesiva apoptosis condicionarían la mielodisplasia morfológica. Finalmente, posteriores agresiones sobre el genoma provocarían en la célula displásica un aumento de la proliferación y un descenso de la diferenciación, así como una reducción de la apoptosis, teniendo como consecuencia la transformación leucémica.
Cuadro clínico
El motivo más frecuente de consulta son los síntomas derivados de la anemia, seguido de las infecciones y las manifestaciones hemorrágicas. En algunos pacientes el hallazgo es casual ya que, debido a su edad avanzada, suelen presentar enfermedades concomitantes que requieren controles y análisis periódicos. Ocasionalmente pueden aparecer fenómenos autoinmunes como vasculitis, artritis o anemia hemolítica o trombocitopenia.
El examen físico puede revelar palidez, petequias o equimosis o signos de infección. En ocasiones se observa la presencia de adenomegalias y en una cuarta parte de los casos existe hepatomegalia. Aunque la esplenomegalia puede aparecer en un 10% de otros subtipos, es más frecuente (30%), al igual que la infiltración cutánea y la hipertrofia gingival, en los pacientes con LMMC. Con relativa frecuencia se ha descrito la asociación de SMD y neoplasias linfoides y, más raramente, eritroblastopenia, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, vasculitis y artritis reumatoidea. Recientemente, se han descrito casos en enfermos con sida o complejo relacionado con el sida.
Diagnóstico
El diagnóstico de SMD se basa en los recuentos celulares sanguíneos, el estudio cuidadoso de la morfología de la sangre y de la médula ósea, en busca de signos de mielodisplasia y de un aumento de blastos, con el apoyo de la tinción de hierro y del estudio citogenético de la médula ósea. Una vez establecido el diagnóstico de SMD, el caso debe clasificarse según los criterios FAB. Asimismo puede ser de ayuda la clasificación de la OMS que se acaba de publicar.
Diagnóstico diferencial
Antes del diagnóstico definitivo de SMD, deben descartarse otros procesos que pueden presentar algunos rasgos mielodisplásicos, como las carencias de ácido fólico, vitamina B12 y hierro, anemia secundaria a enfermedad crónica, citopenias inmunes e infección por HIV. Como no existen unos criterios mínimos esenciales de SMD, en los casos con cambios morfológicos leves y cariotipo normal, la mejor opción es observar la evolución durante un tiempo para la confirmación diagnóstica.
La distinción de los SMD de otras enfermedades hematológicas primarias es a veces difícil. La mielodisplasia morfológica y las alteraciones cromosómicas u otra evidencia de clonalidad pueden permitir la distinción, en casos de médula hipocelular, entre aplasia medular moderada y SMD hipoplásico. Otra situación de difícil diagnóstico diferencial es entre SMD con mielofibrosis y mielofibrosis idiopática. El estudio cromosómico y un detenido examen morfológico serán de gran ayuda.
Tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento satisfactorio para la mayoría de pacientes. Entre las opciones terapéuticas disponibles, el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de hermano HLA-idéntico tiene un potencial curativo demostrado en los SMD, pero su empleo queda limitado al 10% de pacientes con edad inferior a 60 años y donante disponible. La supervivencia libre de enfermedad (SLE), riesgo de recaída (RR) y mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) es del 40, 30 y 40% a los 4 años, respectivamente. La presencia de exceso de blastos en médula ósea, en especial si ha ocurrido la transformación a LAM, anomalías cromosómicas de mal pronóstico, mayor edad y mayor intervalo entre el diagnóstico y el TPH afectan adversamente los resultados. En un intento de ampliar el beneficio del TPH a otros pacientes recientemente se está realizando TPH de donante no emparentado (DNE) y TPH autogénico. Aunque la experiencia con ambas modalidades de TPH es todavía limitada y el seguimiento corto, los resultados preliminares indican una SLE del 30% a los 2 años.
Los resultados de la quimioterapia antileucémica estándar en pacientes con SMD de alto riesgo tratados en fase de SMD son inferiores a los que se consiguen en LAM de novo. En series anteriores a 1990 la frecuencia de RC, muerte por toxicidad y resistencia eran, en conjunto, del 50, 20 y 30%, respectivamente.
En contraste, en varias series recientes, la tasa de RC ha sido del 70-80%, similar a la lograda en LAM de novo. La mayoría de estas series emplean G-CSF para acortar la duración de la neutropenia y/o aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia. Aunque en general la duración de la remisión no suele exceder el año, en alguna serie tratada con quimioterapia intensiva posremisión la proporción de SLE a los 5 años es del 25%, lo que indicaría su capacidad curativa en algunos casos. El empleo de monoquimioterapia a bajas dosis es muy cuestionable. La más utilizada ha sido la citarabina a bajas dosis, que consigue una tasa de RC del 15%, pero la mortalidad tóxica es también del 15%, la duración de la remisión inferior al año y el riesgo de transformación leucémica no se altera. Otros citostáticos empleados en monoterapia con resultados parecidos son 5-azacitidina, aclarubicina, idarubicina, homoharringtonina, hexa-metilen-bisacetamida, carboplatino y bajas dosis de melfalán. En la LMMC, la hidroxiurea es mejor que el etopósido a bajas dosis para controlar la leucocitosis. El topotecan consigue un 30% de RC en SMD con exceso de blastos o LMMC.
Se han empleado factores de crecimiento hematopoyético en los SMD para mejorar las diferentes citopenias. La anemia responde a eritropoyetina en un 16% de los pacientes, pero la respuesta tiene escasa repercusión clínica por darse con más frecuencia cuando no hay dependencia transfusional. La mayoría de los pacientes tratados con G-CSF o GM-CSF muestran un aumento de neutrófilos dependiente de la dosis y tienen una utilidad potencial en pacientes con infección grave. Su empleo no modifica el riesgo de transformación leucémica ni la supervivencia. En general, los andrógenos no son efectivos, las respuestas a danazol son clínicamente irrelevantes y los glucocorticoides están contraindicados. Basados en datos in vitro, se han empleado distintos agentes diferenciadores, como retinoides, vitamina D3, arginato de hemo e interferón, pero los resultados han sido malos.
La combinación de pentoxifilina, ciprofloxacino y dexametasona, que interrumpe la vía de señalización de la apoptosis mediada por TNF-, TGF- e IL-1, así como amifostina, que estimula potentemente la hematopoyesis e inhibe la apoptosis, están siendo actualmente evaluados en diversos ensayos clínicos. Los resultados con globulina antitimocítica son también muy preliminares, pero incluyen respuestas hematológicas prolongadas, con independencia transfusional, en pacientes sin blastosis medular. Ofrecer un buen tratamiento de soporte es probablemente lo más útil para una mayoría de los pacientes con SMD. Las transfusiones de hematíes deben basarse en la situación clínica.
El uso de deferoxamina reduce la sobrecarga de hierro y disminuye las necesidades transfusionales, pero debe quedar reservado a pacientes muy jóvenes de bajo riesgo. La transfusión de plaquetas debe restringirse a los pacientes con hemorragia activa y a los casos con trombocitopenia grave (menos de 20 109 plaquetas/L) con otros factores de riesgo de hemorragia. La infección debe ser tratada como en otros pacientes con neutropenia.
Fuente
• Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edición, 2000.
• Escribano L, Orfao A, Díaz Agustín B, Villarrubia J, Cerveró C, López A et al. Indolent systemic mast cell disease in adults. Immunophenotypic characterization and its diagnostic implications. Blood 1997; 91:2731-2736.
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