Síndrome de von Hippel-Lindau
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Síndrome de von Hippel-Lindau. Es una enfermedad genética causada por la mutación de un gen y que origina la predisposición de una persona para adquirir tumores en algunos órganos, en especial los riñones, el sistema nervioso central, más comúnmente el cerebelo. Igualmente se caracteriza por afectar la retina.
Sumario
Historia
La enfermedad fue descrita por dos grupos independientes, dirigidos por Eugen von Hippel (en 1894) y Arvid Lindau (en 1926). La causa de la enfermedad es la mutación de ambos alelos del grupo VHL, causada en el uno por factores genéticos y en el segundo tras una mutación de novo. El síndrome se caracteriza por aumentar la predisposición a los tumores de riñón, del sistema nervioso central —en particular el cerebelo— y por afectar a la retina. No existe por el momento un tratamiento médico de cura, pero el conocimiento de su sintomatología y la investigación genética posibilitan que actualmente sea posible establecer diagnósticos precoces antes de la aparición de las complicaciones derivadas de la proliferación de tumores.
Causas
El síndrome puede causar el crecimiento de varios tumores: hemangioblastomas en el sistema nervioso central mientras que en la retina puede causar angiomas. Estos son algunos pero también puede originar cáncer renal y hasta quistes. La causa del síndrome la constituye la mutación de los genes del grupo VHL. No hay cura para el síndrome, por lo tanto los tumores pueden seguir saliendo, pero se puede usar un tratamiento para estos tumores.
Epidemiología
Un estudio realizado en Inglaterra cifra la frecuencia de esta alteración heterozigótica en torno a 1:53.000, es decir 1:36.000 nacimientos. Otra investigación realizada en Alemania estimó la frecuencia de la enfermedad en 1:38.000. Se calcula que en Polonia viven alrededor de 1000 personas afectadas del síndrome de Hippel-Lindau.
Etiología
La enfermedad se manifiesta mediante un patrón autosómico dominante. Está relacionada con una mutación genética en la síntesis del gen supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), situado en el cromosoma 3. Según establece la hipótesis de Knudson, para que se exprese el fenotipo, es necesario que el individuo sea previamente portador de la mutación en uno de los alelos, y posteriormente la mutación somática del segundo. A este mecanismo se le conoce como pérdida de heterocigosidad (abreviado como LOH, por sus siglas en inglés: los of heterozygosity).
En la mayoría de los afectados por el síndrome (80%), la mutación constitutiva del gen VHL es heredada del progenitor, y la mutación de novo es la responsable del 20% de los casos de la enfermedad de von Hippel-Lindau. Se han descrito casos de mosaicismo parecental, pero su incidencia no es conocida. La descendencia de un individuo con VHL posee una riesgo del 50% de heredar la mutación causante de la enfermedad. Las pruebas prenatales en el embarazo de riesgo es posible si la mutación causante de la enfermedad ha sido identificada previamente en un miembro de la familia.
Muy raramente, la mutación se origina en la etapa embrionaria. En ese momento la presencia del gen es sólo parcial en el embrión aún no formado (mosaicismo). Se ha probado que el polimorfismo en el gen de la ciclina D1 (CCND1) en el locus 11q13 puede verse modificado en el fenotipo afectado por la mutación del gen VHL.
Síntomas y desarrollo
En los pacientes del síndrome de von Hippel-Lindau se observa la proliferación de tumores, de los cuales lo más esencial -desde el punto de vista clínico- es su localización en el cerebro, la médula espinal, la retina y los riñones. Aparte de esto, muchas otras alteraciones clínicas pueden afectar a otros órganos y sistemas. Los tumores que responden al síndrome de von Hippel-Lindau se caracterizan, por lo general, por sus múltiples focos, y del mismo modo se multiplican más rápidamente en un paciente joven que en la población de edad más avanzada.
Prevalencia
Se estima en 1/53.000 y la incidencia al nacimiento en 1/36.000. La enfermedad afecta por igual a hombres y a mujeres. La edad media al momento del diagnóstico es de 26 años, pero la enfermedad puede detectarse a partir de la infancia y hasta los 70 años.
La primera manifestación puede ser la aparición de hemangioblastomas retinales, que por lo general son asintomáticos, pero que pueden causar desprendimiento de retina, edema macular, glaucoma y pérdida de visión. Los hemangioblastomas del sistema nervioso central (SNC) aparecen habitualmente en el cerebelo, pero también pueden afectar al tronco cerebral o a la médula espinal, y pueden estar asociados a dolores de cabeza, vómitos y alteraciones de la marcha o ataxia.
También pueden desarrollarse quistes renales múltiples y se asocian, en muchos casos, a un riesgo elevado de desarrollo de CCR. En algunos casos, los pacientes presentan feocromocitoma, que pueden ser asintomáticos, pero que pueden causar hipertensión. Los quistes y cistoadenomas epididimarios y los quistes múltiples de páncreas también pueden aparecer. En alrededor de un 10% de los casos, se han observado tumores del saco endolinfático, que provocan pérdida de la capacidad auditiva. La VHL está causada por mutaciones en el gen supresor de tumores: VHL (3p25.3). La transmisión es autosómica dominante con penetrancia alta. La mayoría de los casos se diagnostican por identificación de la mutación germinal de VHL.
Diagnóstico
Diagnóstico clínico
El diagnóstico clínico es posible en presencia de un sólo tumor característico (e.g.: tumor de la retina, hemangioblastoma del SNC o CCR) y de antecedentes familiares. En ausencia de antecedentes familiares (20% de los casos se deben a mutaciones de novo), se requieren más tumores (e.g.: dos hemangioblastomas o un hemangioblastoma y un CCR) para realizar un diagnóstico. Un recuento sanguíneo completo, una medición de las catecolaminas urinarias, un análisis de orina y una citología urinaria permiten identificar: policitemia, feocromocitoma, anomalía renal o CCR. Los estudios de imagen (IRM, escáner, ultrasonografía) permiten detectar: tumores del sistema nervioso central, feocromocitoma, tumores del saco endolinfático, tumores renales y quistes renales y pancreáticos.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye: neoplasia endocrina múltiple, neurofibromatosis, poliquistosis renal, esclerosis tuberosa, síndrome de Birt-Hogg-Dube y mutaciones de las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDHB, SDHC, SDHD). El diagnóstico prenatal es posible por análisis molecular de amniocitos o de células de las vellosidades coriónicas, si la mutación causal ha sido previamente identificada en algún miembro de la familia. Un consejo genético debe proponerse a los pacientes y sus familiares. La cirugía es el tratamiento más eficaz y el manejo debo incluir un seguimiento permanente.
Tratamiento
El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica de los tumores antes de que adquieran un tamaño peligroso además de un seguimiento de por vida para evitar que los tumores vuelvan a crecer. El pronóstico puede ser malo en caso de que los tumores sean grandes.
Sin embargo, debido a que un gran porcentaje de casos presentan antecedentes de la misma enfermedad se puede hacer un diagnóstico temprano tomando en cuenta el historial genético familiar.
Las muertes ocurridas por la enfermedad generalmente se deben a una complicación vascular del cerebro. Un estudio realizado muestra que la esperanza de vida en las personas que padecen con este síndrome es de 41 años.
Pronóstico
El pronóstico depende de la ocurrencia de tumores múltiples. El CCR es la primera causa de muerte en pacientes con VHL, seguido de los hemangioblastomas del SNC. La esperanza de vida media se estima en 49 años, sin embargo, un seguimiento regular y un manejo rápido de los tumores reduce la morbilidad y la mortalidad.
Fuentes
- Síndrome de von Hippel-Lindau (en línea). Disponible en: www.es.wikipedia.org Consultado: 10 de mayo de 2012.
- Información sobre Síndrome de von Hippel-Lindau (en línea). Disponible en: www.es.house.wikia.com Consultado 10 de mayo de 2012.
- Información sobre Síndrome de von Hippel-Lindau (en línea). Disponible en: www.orpha.net Consultado 10 de mayo de 2012.
