Síndrome pluriglandular
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Síndromes pluriglandulares de naturaleza autoinmunitaria. Las enfermedades endocrinas de naturaleza autoinmunitaria pueden presentarse como entidades clínicas aisladas o asociadas a otras enfermedades endocrinas también autoinmunitarias. La primera poliendocrinopatía autoinmunitaria fue descrita, en 1926, por Schmidt, quien relató la asociación de hipotiroidismo y enfermedad de Addison como consecuencia del estudio anatomopatológico del tejido tiroideo y de la glándula suprarrenal de dos pacientes fallecidos por insuficiencia suprarrenal aguda en los cuales observó un patrón común de infiltración linfocitaria.
Aunque Carpenter en 1964 relató la frecuente asociación del síndrome de Schmidt con la diabetes millitus, no fue hasta 1980 cuando Neufeld introdujo el término de síndrome pluriglandular autoinmunitario para describir la asociación de insuficiencia suprarrenal primaria, tiroidopatía autoinmunitaria y candidiasis crónica cutaneomucosa.
Tipos
Existen dos síndromes de este tipo:
El tipo 1 asociaba enfermedad de Addison con hipoparatiroidismo, y el tipo 2, insuficiencia suprarrenal con enfermedad tiroidea autoinmunitaria y diabetes millitus tipo 1. Sin embargo, atendiendo a una patogenia similar (la lesión autoinmunitaria), el síndrome poliendocrino autoinmunitario incluye también otras asociaciones menos frecuentes, como el fallo gonadal primario (ovario o testículo), la insuficiencia hipofisaria y enfermedades ya incluidas en el síndrome, la enfermedad de Addison, la tiroidopatía autoinmunitaria y la diabetes millitus tipo 1. Estas asociaciones pueden también incluir otras enfermedades de naturaleza autoinmunitaria no endocrinas, como anemia perniciosa, vitíligo, alopecia, candidiasis cutaneomucosa, hepatitis crónica activa y malabsorción.
La enfermedad endocrina autoinmunitaria es la causa más común de infiltración linfocitaria inicial con destrucción progresiva y, a menudo, lenta de la glándula y finalmente insuficiencia hormonal por necrosis celular. Ello introduce el concepto de que la poliendocrinopatía autoinmunitaria no presupone siempre la manifestación clínica de cada una de las enfermedades del síndrome. Es decir, existe un período preclínico con presencia de anticuerpos circulantes frente a la célula diana, sin destrucción glandular total, lo que permite el diagnóstico de un posible síndrome pluriglandular aun cuando sólo se haya manifestado una de las enfermedades endocrinas.
La importancia de la detección de autoanticuerpos en fases en las que aún no existe una endocrinopatía manifiesta reside en la posibilidad de establecer un diagnóstico precoz del síndrome poliendocrino. La prevalencia de estos anticuerpos es variable. Algunos de ellos se hallan presentes en el suero de pacientes que nunca llegarán a manifestar clínicamente el síndrome pluriglandular. Esto se debe a que la destrucción tisular de la glándula endocrina es en algunas afecciones un proceso de evolución lenta.
Etiología
La poliendocrinopatía autoinmunitaria es consecuencia de la pérdida de inmunotolerancia frente a las propias proteínas antigénicas. La razón por la cual en un momento determinado del período de la vida se pierde la inmunotolerancia no es bien conocida, pero algunas hipótesis sugieren como posibles causas la pérdida de la capacidad de supresión de las clonas autorreactivas, la liberación de antígenos habitualmente no accesibles al sistema inmunitario o la reacción cruzada entre autoantígenos y antígenos extraños al organismo.
Por una parte, las inmunoglobulinas específicas (IgG) producidas por los linfocitos B son capaces de activar o inhibir la secreción endocrina o de minimizar o bloquear su acción sobre el tejido diana de la función hormonal. Por otra parte, la activación de los linfocitos T y la participación de los macrófagos son los responsables directos del proceso de destrucción de la glándula endocrina. Sin embargo, no existe acuerdo unánime al respecto. Para algunos autores, la especial sensibilidad de las células endocrinas a algunas citocinas, como la interleucina 1, podría ser la causa fundamental de su destrucción en la enfermedad endocrina de naturaleza autoinmunitaria. Sin embargo, para otros, la célula presentadora de antígeno no sería el macrófago sino la propia célula endocrina. Así, un estímulo determinado mediado por citocinas podría favorecer la presentación del antígeno junto a las glucoproteínas de clase II. Sólo en el caso de que se produjera la doble presentación, autoantígeno y expresión anómala de la clase II, se desencadenaría el proceso autoinmunitario. Sin embargo, en los síndromes poliendocrinos de naturaleza autoinmunitaria sería razonable considerar la existencia de diversos autoantígenos implicados en el proceso de autoagresión inmune específica. Existen pruebas de que un factor predisponente lo favorecería, ligado al sistema mayor de histocompatibilidad. Se ha observado una mayor frecuencia de endocrinopatía autoinmunitaria en relación con distintos haplotipos. Fundamentalmente la especificidad residiría en el sistema que codifica la clase II (DR, DQ). Algunos trabajos han demostrado la posibilidad de que algunos autoanticuerpos sean capaces de reaccionar con antígenos de distintas glándulas. Ello podría deberse a la existencia de un epítopo común presente en distintas células endocrinas o de una secuencia antigénica constante en las distintas moléculas expresadas en la membrana plasmática de las células endocrinas, capaz de provocar el desencadenamiento de la respuesta autoinmunitaria.
Cuadro clínico y diagnóstico
La presentación clínica de los síndromes poliendocrinos de naturaleza autoinmunitaria suele ocurrir en etapas. Habitualmente se manifiesta una enfermedad endocrina de etiología autoinmunitaria y, al cabo de meses o años, se suceden otras, con las que se establece asociación. Además, en algunos casos, la primera asociación se establece con otras enfermedades autoinmunitarias no endocrinas (vitíligo). Sin embargo, frente a la manifestación clínica de una enfermedad endocrina autoinmunitaria debe sospecharse un síndrome poliendocrino. La frecuencia de éste puede ser hasta del 50% en pacientes afectos de enfermedad de Addison. Por lo común, en pacientes jóvenes el diagnóstico de diabetis millitus precede al de la enfermedad de Addison, mientras que la tiroidopatía autoinmunitaria puede precederla o sucederla.
Por todo ello, debe efectuarse una anamnesis cuidadosa de otras enfermedades endocrinas autoinmunitarias, con el objeto de establecer el diagnóstico en las fases iniciales de la enfermedad, cuando aún el déficit hormonal no es absoluto y la clínica es insidiosa y no manifiesta. Sin embargo, los marcadores más precoces del síndrome poliendocrino son actualmente los anticuerpos frente al tejido endocrino (anticuerpos antiislote pancreático, antimicrosoma, antisuprarrenales) o al producto de secreción y/o las proteínas transportadoras (insulina, tiroglobulina) y las determinaciones hormonales, que en las fases asintomáticas previas a la expresión clínica de la endocrinopatía múltiple deben practicarse no sólo en condiciones basales, sino tras el estímulo del factor liberador hormonal. En muchas ocasiones la secreción basal es normal, pero pueden hallarse respuestas abolidas o escasas frente al estímulo.
La presencia de los autoanticuerpos no es siempre sinónimo de enfermedad o de predicción de que ésta vaya a producirse en un espacio de tiempo. Algunos autoanticuerpos son fluctuantes y su presencia es temporal, lo cual sugiere un proceso de agresión inmune autolimitado. Por otra parte, algunas enfermedades autoinmunitarias cursan en brotes, es decir, con períodos de actividad autoagresiva y otros silentes, lo cual puede coincidir con la presencia o no de anticuerpos en el suero. Es posible, por tanto, que en el estado preclínico no exista una pérdida lineal de masa celular, sino pérdidas parciales sin expresión clínica, que se manifestarían con la presencia o la ausencia de autoanticuerpos circulantes.
Por ello, la detección de anticuerpos requiere un estudio hormonal para establecer el diagnóstico de certeza de enfermedad endocrina autoinmunitaria en estadio preclínico. El médico debe manejarse con extrema prudencia. Por una parte, no debe pasarse por alto el diagnóstico de síndrome poliendocrino autoinmunitario, ya que su detección temprana permite un tratamiento sustitutivo en las fases en las cuales aún no se han establecido alteraciones importantes en la homeostasia hormonal, metabólica e hidroelectrolítica. Por otra parte, no debe transmitirse al paciente un diagnóstico precipitado de síndrome poliendocrino, dado que la detección de anticuerpos circulantes no es aún, en muchas enfermedades endocrinas autoinmunitarias, un marcador fiable de posible enfermedad.
Una conducta adecuada, sin embargo, requiere un control regular de los marcadores hormonales (prueba basal y estímulo) e inmunológicos (anticuerpos circulantes) en los pacientes afectos de una endocrinopatía autoinmunitaria, con el objeto de diagnosticar precozmente la enfermedad poliendocrina. No debe olvidarse que, a pesar de que la pérdida de masa celular en las enfermedades autoinmunitarias suele ser un proceso de evolución lenta, en las personas jóvenes un factor externo (procesos infecciosos) puede desencadenar una de las enfermedades asociadas de forma brusca (diabetis millitus tipo 1, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves-Basedow).
Tratamiento
El tratamiento actual del síndrome poliendocrino autoinmunitario es sustitutivo, de cada una de las enfermedades que lo forman, con hormona exógena, como se ha descrito en apartados anteriores. El diagnóstico precoz de algunas de las enfermedades, antes de que se hayan manifestado clínicamente, también requiere, en opinión de la mayoría de los autores, tratamiento sustitutivo parcial con dosis inferiores a las prescritas habitualmente en el tratamiento de la enfermedad, suficientes para normalizar los parámetros hormonales y metabólicos. Sin embargo, cabría considerar en los próximos años la existencia en esta fase clínica de un tratamiento específico con anticuerpos monoclonales o inmunodepresores de baja toxicidad.
Fuente
- Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edición, 2000.
- Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olifemi S-E, Collins P, Emmert-Buck MR et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-Type 1. Science 1997; 276:404-407.
- Gagel RF, Tashjian AH, Cummings T, Papathanasopoulos N, Kaplan MM, De Lellis RA et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2s. N Engl J Med 1988; 318: 478-484.
