Buprenorfina

Buprenorfina Fármaco del grupo de los opiáceos. Útil para el tratamiento de la adicción a otros opioides como la morfina y la heroína de manera similar al tratamiento con metadona. Presentación farmacéutica Bulbo de 0,3 mg (base)/mL. Vía de administración Intramuscular, intravenosa y subcutánea. Grupo Terapéutico Analgésicos opioides.

Buprenorfina. Fármaco del grupo de los opiáceos útil para el tratamiento de la adicción a otros opioides como la morfina y la heroína de manera similar al tratamiento con metadona. Fue comercializada por primera vez en los Estados Unidos en la década de 1980 por los laboratorios Reckitt & Colman como analgésico, con el nombre comercial de Buprenex 0.3 mg/ml inyectable. Para el tratamiento de la adicción a otros opioides las dosis suelen ser mucho mayores (>2 mg) que las empleadas como analgésico (>200 µg).

Mecanismo de acción

La buprenoprfina es un potente agonista de los receptores opiáceos µ. Los receptores opiáceos incluyen los µ (mu), (kappa), y (delta), todos ellos acoplados a los receptores para la proteína G y actuando como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas. Los sistemas opioides-proteína C incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa-3C-inositol-1,4,5-trifosfato. Los opioides no alteran el umbral del dolor de las terminaciones de los nervios aferentes a los estímulos nociceptivos, ni afectan la transmisión de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos.

Los opioides también actúan como moduladores de los sistemas endocrino e inmunológico. Así, inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón, todo ello debido al bloqueo de los neurotransmisores GABA y acetilcolina. No se sabe muy bien como los agonistas opiáceos estimulan al mismo tiempo procesos estimulantes e inhibitorios.

Desde del punto de vista clínico, la estimulación de los receptores producen analgesia, euforia, depresión circulatoria, disminución del peristaltismo, miosis y dependencia. Los mismos efectos son producidos por la estimulación de los receptores , que ademas producen disforia y algunos efectos psicomiméticos (p.j. desorientación). La miosis es producida por un efecto excitador del segmento autonómico del núcleo del nervio oculomotor, mientras que la depresión respiratoria se debe a un efecto directo sobre el centro que, en el cerebro, regula la respiración.

Los agonistas opiáceos aumentan el tono muscular de la porción antral del estómago, el duodeno y intestino grueso y los esfínteres. Al mismo tiempo, reducen las secreciones gástricas, pancreáticas y biliares todo lo cual resulta en constipación y retraso de la digestión. El tono de la vejiga urinaria también aumenta con los agonistas opiáceos, al igual que el del músculo detrusor, uréteres y esfinter vesical lo que puede ocasionar retención urinaria. Otros efectos clínicos que pueden producir los opiáceos son supresión de la tos, hipotensión y naúseas/vómitos. Los efectos antitusivos de los agonistas opiáceos se deben a una acción directa sobre los receptores del centro de la tos de la médula y se consiguen con dosis menores que las necesarias para la analgesia. La hipotensión se debe a un aumento de la liberación de histamina y a una depresión del centro vasomotor de la médula. La inducción de la nausea es el resultado de una estimulación directa del sistema vestibular.

Farmacología

La buprenorfina es un derivado de la tebaína. Su efecto analgésico se debe a su actividad de agonista parcial en los μ-receptores opioides. (Rodríguez et al.) Cuando una molécula se une a uno de estos receptores, éste sólo es activado parcialmente, a diferencia de la morfina que es agonista completo. La alta afinidad de la buprenorfina con los μ-receptores es tal, que los antagonistas opioides para esos receptores (naloxona), sólo revierte los efectos parcialmente.

Estas propiedades de este medicamento deben ser consideradas muy cuidadosamente por el facultativo, ya que una sobredosis no podría ser revertida fácilmente, aunque la sobredosis es infrecuente en pacientes adictos o con tolerancia a opioides. También debe ser tenido en cuenta su uso en pacientes con dependencia física a opioides agonistas completos podría provocar síndrome de abstinencia, que también sería complicado de revertir y que puede durar hasta 24 horas.

Posee una actividad analgésica muy superior a la de la morfina (0.2 - 0.6 mg IM de buprenorfina, equivalen a 5 - 15 mg IM de morfina). La comparación morfina oral versus buprenorfina transdérmica es de 1:110. (Sittl, R. et al.) Además su efecto es más prolongado. La depresión respiratoria es dosis-dependiente y equivalente a la de la morfina. La buprenorfina es también un antagonista de los κ-receptores opioides.

Farmacocinética

La buprenorfina se administra por vía intramuscular, intravenosa, sublingual y transdérmica con el uso de parches. Se metaboliza por vía hepática. Su absorción es lenta, observándose las concentraciones plasmáticas pico a las dos horas de su administración. Los comprimidos sublinguales de este fármaco ofrecen un efecto analgésico de 6 a 8 horas. Cuando se usan dosis más elevadas para tratar pacientes con dependencia, la buprenorfina se mantiene efectiva en el organismo entre 24 y 48 horas, llegando a darse casos de hasta 72 horas.

Indicaciones

La buprenorfina está indicada en los siguientes casos:

• En el tratamiento del dolor moderado o severo.
• Como analgesia pre o post-operatoria.
• En el manejo de la dependencia a otros opiáceos como la heroína.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios que más frecuentemente se han observado son:

• Estreñimiento.
• Cefalea.
• Insomnio.
• Astenia.
• Somnolencia.
• Náuseas y vómitos.
• Lipotimia y vértigo.
• Hipotensión.
• Sudoración.
• Depresión respiratoria.
• Alucinaciones.

La aparición de estas manifestaciones dependerá también del tipo de paciente y del nivel de tolerancia con los opioides.

Contraindicaciones y precauciones

La buprenorfina puede producir depresión respiratoria, por ello deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria. En pacientes bajo tratamientos prolongados con analgésicos narcóticos, o en adictos, sus propiedades antagonistas pueden precipitar un síndrome de abstinencia moderada, deberá por tanto administrarse con prudencia en tales casos.

La buprenorfina puede causar una discreta somnolencia que podría potenciarse por otros fármacos de acción central. Por ello se advertirá a los pacientes que tengan precaución al conducir o manejar maquinaria peligrosa. Puesto que la buprenorfina es metabolizada en el hígado, la intensidad y la duración de su efecto pueden resultar alteradas en pacientes con deficiencias hepáticas.

Se han observado casos de hepatitis citolítica y hepatitis con ictericia en personas tratadas con buprenorfina en los ensayos clínico. El espectro de anormalidades oscila entre aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas a los informes de casos de muerte, insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática.

En muchos casos, la presencia de anomalías de enzimas hepáticas preexistentes, la infección con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, el uso concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos, pueden haber jugado un papel causal o contributivo. La retirada de buprenorfina ha resultado en la mejora de la hepatitis aguda en algunos casos; sin embargo, en otros casos no fue necesario reducir la dosis.

Se recomiendan pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, y también se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento. Según el caso, deben tomarse precauciones para evitar los signos y síntomas de abstinencia y se debe iniciar el seguimiento estricto del paciente.

Deberá usarse con precaución en ancianos, antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, lesiones intracraneanas o estados convulsivos.

La seguridad en el embarazo no ha sido establecida y por tanto no puede recomendarse su uso en tales estados. No debe usarse como analgésico durante el parto. No utilizar en embarazo. Los derivados mórficos no son teratógenos.

Se ha descrito un síndrome de abstinencia en el recién nacido, generalmente prematuros, de madres toxicómanas con trastornos de conducta (hiperexcitabilidad, hipertonia), insomnio, vómitos, diarreas e hipersudoración que puede desencadenar un estado comatoso de evolución fatal.

La buprenorfina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Por el momento, no se recomienda la administración en niños.

La buprenorfina pasa a la leche materna. La lactancia materna no se recomienda en las madres tratadas con este fármaco.

Interacciones

No debe ser administrado junto con inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas. Asimismo deberá evitarse el consumo de alcohol y el empleo de otros analgésicos, sedantes o hipnóticos, por existir el riesgo de potencialización de la acción depresora central. En particular se debe evitar su adninistraciòn con tramadol.

Se han evaluado las posibles interacciones de la buprenorfina con tres clases de agentes antirretrovirales han sido evaluadas en lo que se refiere a sus efectos sobre la CYP3A4. Los nucleósidos inhibidores de transcriptasa inversa no parecen inducir o inhibir la vía de la enzima citocromo P450, por tanto, no ocasionan interacciones con buprenorfina. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos son metabolizados principalmente por la CYP3A4. El efavirenz, nevirapina y etravirina son conocidos inductores de CYP3A mientras delaviridina es un inhibidor de la CYP3A. Se han observado interacciones farmacocinéticas significativas entre los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos(por ejemplo, efavirenz y delavirdina) y la buprenorfina en estudios clínicos, pero estas interacciones farmacocinéticas no dieron lugar a ningún efecto farmacodinámico significativo.

Algunos antirretrovirales inhibidores de la proteasa con actividad inhibidora del CYP3A4 (nelfinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir) tienen poco efecto sobre la farmacocinética de buprenorfina y sin efectos farmacodinámicos significativos.

Otros inhibidores de la proteasa con actividad inhibidora de CYP3A4 (atazanavir y atazanavir / ritonavir) han originado niveles elevados de buprenorfina y norbuprenorfina con aumento de la sedación. Igualmente se han observado los síntomas de un exceso de opioides en pacientes tratados concomitantemente con buprenorfina y atazanavir con y sin ritonavir. Se recomienda la monitorización de estos pacientes, y puede estar justificadar la educción de la dosis de buprenorfina .

Ha habido una serie de informes con respecto a un estado de coma y muerte asociada con el uso concomitante de buprenorfina y benzodiazepinas. En muchos, pero no todos, de estos casos, la buprenorfina fue mal utilizada. Los estudios preclínicos han demostrado que la combinación de benzodiazepinas y buprenorfina altera la depresión respiratoria inducida por buprenorfina, haciendo que los efectos respiratorios de la buprenorfina parecen similares a los de los agonistas opioides completos.

La buprenorfina sublingual debe prescribirse con precaución en pacientes que toman benzodiazepinas u otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, independientemente de que estos fármacos sean prescritos por un médico o esten siendo objeto de mal uso. Los pacientes deben ser advertidos de que es extremadamente peligroso para autoadministrarse benzodiacepinas no prescritas.

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control de dopaje como positivo.

Reacciones adversas

Puede aparecer somnolencia, fácilmente reversible, especialmente en el postoperatorio. Ocasionalmente se ha observado una ligera euforia. Puede producirse depresión respiratoria, náuseas, vómitos, vértigos y sudoración en algunos pacientes ambulatorios. En ocasiones se han detectado ligeras variaciones de presión arterial y pulso, o dificultad de iniciación de la micción. Existe la posibilidad de que aparezca un cuadro de abstinencia al suspender un tratamiento prolongado. Si se observa cualquier otra reacción adversa no descrita anteriormente, consulte a su médico o farmacéutico.

La buprenorfina tiene un amplio margen terapéutico y las experiencias clínicas han demostrado que es posible administrar dosis muy superiores a las recomendadas sin que se produzcan efectos indeseables. Si apareciera depresión respiratoria deberán adoptarse las medidas necesarias para mantener la ventilación y oxigenación adecuadas. Se tendrá en cuenta que la naloxona antagoniza sólo parcialmente los efectos de la buprenorfina. Puede ser útil el empleo de doxapram, estimulante respiratorio inespecífico, administrado por vía IV a dosis repetidas o por perfusión.

En el caso de sobredosis, el tratamiento primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada con asistencia mecánica de la respiración, si fuese necesario. La naloxona puede ser de valor para el tratamiento de la sobredosis de buprenorfina., pero pueden ser necesarias dosis más altas y repetidas que las dosis normales La larga duración de la acción de la buprenorfina debe tenerse en cuenta al determinar la duración del tratamiento y vigilancia médica necesaria para revertir los efectos de una sobredosis. Una duración insuficiente de la monitorización puede poner a los pacientes en peligro.

Dependencia

Al interrumpir su administración se genera síndrome de supresión, con un retraso que varía de dos días a dos semanas; dicho síndrome consiste en signos y síntomas parecidos a los de la supresión de morfina, pero por lo general no muy graves, y persiste durante una a dos semanas.

Referencias

• Naing C, Yeoh PN, Aung K. A meta-analysis of efficacy and tolerability of buprenorphine for the relief of cancer pain. Springerplus. 2014 Feb 13;3:87.
• Tetrault JM, Fiellin DA. Current and potential pharmacological treatment options for maintenance therapy in opioid-dependent individuals.Drugs. 2012 Jan 22;72(2):217-28
• Kahan M, Srivastava A, Ordean A, Cirone S. Buprenorphine: new treatment of opioid addiction in primary care. Can Fam Physician. 2011 Mar;57(3):281-9. Review.
• McCance-Katz EF, Sullivan LE, Nallani S. Drug interactions of clinical importance among the opioids, methadone and buprenorphine, and other frequently prescribed medications: a review. Am J Addict. 2010 Jan-Feb;19(1):4-16
• Collins GB, McAllister MS. Buprenorphine maintenance: a new treatment for opioid dependence. Cleve Clin J Med. 2007 Jul;74(7):514-20. Review.
• Bruce RD, McCance-Katz E, Kharasch ED, Moody DE, Morse GD. Pharmacokinetic interactions between buprenorphine and antiretroviral medications. Clin Infect Dis. 2006 Dec 15;43 Suppl 4:S216-23. Review.
• Skaer TL. Transdermal opioids for cancer pain.Health Qual Life Outcomes. 2006 Mar 31;4:24. Review.
• Naing C, Yeoh PN, Aung K A meta-analysis of efficacy and tolerability of buprenorphine for the relief of cancer pain. Springerplus. 2014 Feb 13;3:87
• Payandemehr P, Jalili M, Mostafazadeh Davani B, Dehpour AR. Sublingual buprenorphine for acute renal colic pain management: a double-blind, randomized controlled trial. Int J Emerg Med. 2014 Jan 3;7(1):1

Fuentes

• Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba
• Medicamentos
• Revistas Medicamentos
• Iqb