Linfangioleiomiomatosis

Linfangioleiomiomatosis Tejido de paciente con LAM. Radiografía. Clasificación: Neoplasia maligna Forma de propagación: Probablemente hereditaria

Linfangioleiomiomatosis (LAM). La linfangioleiomiomatosis o linfangiomiomatosis es una enfermedad rara, progresiva y sistémica, siendo pulmón y ganglios mediastínicos los órganos más afectados. Afecta, casi exclusivamente, a mujeres en edad reproductiva, aunque se han descrito de forma excepcional posibles casos en adolescentes y en varones, sin predominio étnico. La edad media de inicio es la cuarta década de la vida. Aparece como una enfermedad aislada o en asociación con esclerosis tuberosa (Enfermedad de Bourneville). Consiste en una proliferación de fibras musculares lisas que expresan además de marcadores inmunohistoquímicos de fibra muscular, el antígeno HMB-45. No infrecuentemente existe una afectación extratorácica. La afectación uterina ha sido descrita raramente.

La linfangioleiomiomatosis plantea un reto al anestesiólogo durante la ventilación mecánica debido al patrón restrictivo que presenta esta enfermedad, más las complicaciones que se le asocian como neumotórax recidivantes y episodios hemoptoicos.

Historia

Esta rara enfermedad conocida como LAM fue reportada por Lutembacher, en Francia, en 1918, en una paciente con esclerosis tuberosa, y en 1937 se describió en otra sin esta, estableciéndose entonces que podía existir en dos formas: una esporádica infrecuente y la más común asociada a esclerosis tuberosa.

En 1995, Sue Byrnes y su esposo, en Cincinnati, crearon la Fundación LAM para impulsar la investigación y encontrar una cura a la enfermedad que padecía su hija. La Fundación ha recogido una enorme cantidad de dinero que invierte en el patrocinio de investigaciones y la concienciación sobre la enfermedad.

Descripción

Se trata de una enfermedad considerada más hamartomatosa que neoplásica (tumoral), caracterizada por la proliferación de un tipo inusual de células anormales del músculo liso que invade tejidos, vasos linfáticos y también sanguíneos.

Causas

La causa de esta enfermedad sigue sin conocerse, pero el hecho de que ocurra fundamentalmente en mujeres sugiere la implicación de las hormonas femeninas en la patogenia de la enfermedad, ya que se exacerba durante el embarazo, la menstruación y el uso de estrógenos. También se han planteado factores hereditarios.

Histología

Histológicamente existe una proliferación de células musculares lisas alrededor de bronquíolos terminales, arteriolas, vénulas y vasos linfáticos, junto con presencia de lesiones quísticas difusas. La proliferación muscular lisa se tiñe de forma selectiva con el anticuerpo monoclonal HMB-45, lo que facilita su diagnóstico, incluso en muestras de biopsia transbronquial; estas características son muy semejantes a las que aparecen en otra enfermedad llamada esclerosis tuberosa o enfermedad de Bourneville. Recientemente se han encontrado semejanzas genéticas entre estas dos enfermedades, por lo que se ha desarrollado una nueva terminología dividiendo a los pacientes con linfangioleiomiomatosis en dos grupos: uno con enfermedad esporádica y otro con enfermedad asociada a esclerosis tuberosa, enfermedad que cursa con lesiones cutáneas y del escáner craneal. La enfermedad puede debutar o agravarse en relación con embarazo, administración de contraceptivos orales, estrógenos o al comenzar el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva.

Aspectos clínicos

Radiografía de paciente con LAM

Clínicamente la linfangioleiomiomatosis se caracteriza por disnea (dificultad en la respiración) progresiva, que inicialmente es de grandes esfuerzos y dolor torácico causado generalmente por aparición de neumotórax (acumulación de aire en la cavidad pleural) recurrente, hemoptisis (expectoración de sangre) leves o esputos hemoptóicos (expectoración de sangre).

Síntomas

En estadios precoces los síntomas son similares a los de asma, enfisema (dilatación exagerada y permanente de las vesículas pulmonares, con rotura de las paredes de las mismas) o bronquitis (inflamación de los bronquios); este trastorno también puede afectar al tejido del músculo liso del conducto torácico, ganglios linfáticos torácicos y en casos muy raros los linfáticos de las piernas. La proliferación de las células anormales hace que éstas se agrupen formando agregados pulmonares que crecen en las paredes de las vías aéreas, haciendo que se obstruyan, bloqueando el flujo del aire, la sangre y la linfa; esta obstrucción impide que los pulmones proporcionen oxígeno al organismo y da lugar a que se formen quistes (saco cerrado debajo de la piel que puede contener un contenido líquido o semisólido). También existe la presencia de neumotórax y quilotórax cuando se afecta el conducto torácico.

• Quilotórax: se debe al engrosamiento y dilatación del conducto torácico y los linfáticos pulmonares por la proliferación anormal de células musculares lisas atípicas, pleomórficas, que se tiñen positivamente con el anticuerpo monoclonal HMB-45.
• Los neumotórax son consecuencia de la formación de dilataciones quísticas en los espacios aéreos distales,1,8,12 elemento característico de esta enfermedad y que se formarían por alguno de los mecanismos siguientes: proliferación de músculo liso dentro de las vías aéreas, que crea una obstrucción tipo válvula que conduce a distensión de los espacios aéreos terminales, degradación de fibras elásticas por disbalance entre elastasas y alfa-1-antitripsina o compresión de las vías aéreas por la proliferación de músculo liso intersticial.

Más raramente afecta a troncos linfáticos retroperitoneales debutando clínicamente, en éstos casos, como masas abdominales y ascitis quilosa. Cuando la afectación se presenta en órganos extratorácicos, riñones y excepcionalmente útero,páncreas y suprarrenales, puede acompañarse de síntomas relacionados con la localización como dolor, hematuria (presencia de sangre en la orina), masa palpable, pérdida de peso, dolor abdominal, ascitis (acumulación de líquido en la cavidad peritoneal) y orina turbia. Desde la aparición de los primeros síntomas hasta el diagnóstico puede pasar de 6 meses a 15 años.

Exámenes y diagnóstico

Los pacientes con linfangioleiomiomatosis no tienen ninguna alteración hematológica específica. Las pruebas de función pulmonar inicialmente normales suelen demostrar obstrucción y disminución de la difusión pulmonar que varía en función de la severidad. Del mismo modo la radiología suele ser normal en los casos poco evolucionados y progresivamente presentar un patrón retículo nodular difuso. Se han identificado receptores para estrógenos y progesterona en las células linfangioleiomiomatosas. Está indicada la realización de escáner que determine la extensión de la enfermedad, pero el diagnóstico de confirmación es histológico por lo que requiere la realización de una biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico), en la que se han descrito dos tipos importantes de células de linfangioleiomiomatosis unas fusiformes y otras epitelioides, estas últimas pueden infiltrar y proliferar alrededor de cualquier estructura: parénquima (tejido fundamental de un órgano), espacios intersticiales y alveolares, linfáticos, paredes de los bronquios y pleura (membrana serosa que reviste el pulmón introduciéndose entre los lóbulos del mismo: pleura visceral y tapiza la superficie interna de la cavidad torácica y cubre el diafragma: pleura parietal). Las fibras musculares lisas expresan, marcadores inmunohistoquímicos de fibra muscular y el antígeno HMB-45 especialmente cuando existe afectación extratorácica.

Biopsias

• Biopsia pulmonar por videotoracoscopia. Se realizan incisiones diminutas en la pared torácica para introducir instrumentos y un endoscopio de visualización. El médico toma pequeños trozos de pulmón mientras mira una pantalla de vídeo. La toracoscopia se realiza en el hospital bajo anestesia general. Es menos invasiva que la biopsia pulmonar abierta.
• Biopsia pulmonar abierta. El cirujano practica una incisión en un lado de la pared torácica entre las costillas. Se extirpan unos cuantos trozos de tejido pulmonar. Las biopsias pulmonares abiertas se realizan en el hospital bajo anestesia general.

Diagnóstico diferencial

Debe realizarse el diagnóstico diferencial con neoplasias de células fusiformes y epitelioides uterinas y debería confirmase su diagnóstico mediante la positividad a marcadores musculares y HMB-45 que sólo es positivo en casos de afectación del parénquima pulmonar y renal; también con otras proliferaciones de músculo liso tales como leiomiomatosis intravenosa, leiomiomas metastatizantes, leiomiosarcomas y excepcionalmente sarcomas.

Evolución

La evolución de la enfermedad es muy variable, llegando en los casos más desfavorables a la fibrosis pulmonar. De forma ocasional, se ha descrito la malignización de las fibras musculares uterinas.

Tratamiento

El tratamiento de soporte incluye prevención de la osteoporosis y oxigenoterapia sí se precisa. También están indicados los broncodilatadores para relajar los músculos alveolares de los bronquiolos. Aunque no existe un tratamiento curativo de la enfermedad, la terapia hormonal es la más usada; también resulta eficaz la reducción farmacológica o quirúrgica de la producción de estrógenos, mientras que algunos doctores consideran que el único tratamiento efectivo en los casos graves es el trasplante pulmonar.

Rapamicina

Existen investigadores que plantean que en la linfangioleiomiomatosis y la esclerosis tuberosa el complejo hamartina-tuberina, que inhibe el crecimiento celular, perdió su función por una mutación en los genes. La rapamicina tiene parecido efecto al complejo hamartina-tuberina normal, inhibe mTOR que favorece la síntesis proteica y el crecimiento celular. Por lo tanto, puede se indicada la rapamicina para ordenar el desorden.

Sirolimus

El sirolimus, un agente inmunosupresor aprobado por la FDA, podría remedar la función de la tuberina en pacientes con LAM, impidiendo la activación anómala de mTOR, como ha sido demostrado en modelos celulares y animales. Se conoce que inhibe la proliferación de células musculares lisas en las arterias coronarias tras la colocación de un stent. Estudios preclínicos han demostrado que el tratamiento con análogos de sirolimus (CCI-779) reduce el tamaño de los tumores en modelos animales (ratones) con ET10. Dada la eficacia y seguridad de sirolimus en estudios preclínicos, y sus potenciales efectos beneficiosos, se han diseñado estudios en humanos. Los angiomiolipomas renales son unos tumores benignos, ricos en grasa, tejido muscular y vasos sanguíneos, presentes en el 40% de las pacientes, tanto en la LAM esporádica como en LAM asociada a ET11. Están asociados a mutaciones en los genes TSC1 y TSC2. Se han descrito casos clínicos con reducción del tamaño de los angiomiolipomas renales tras el tratamiento con sirolimus12. En el año 2008 se publicaron los resultados del primer ensayo clínico en fase II con sirolimus para el tratamiento de los angiomiolipomas renales en pacientes con ET y en pacientes con LAM13. Incluyeron en el estudio a 25 enfermas: 6 con LAM esporádica, 12 con ET y LAM y 7 con ET sin LAM. Tras 12 meses de tratamiento con sirolimus hubo una reducción del 53,2±26,6% del volumen medio de los angiomiolipomas con respecto al volumen basal.

Cuando se analizaron las variables funcionales respiratorias en las 11 pacientes con LAM, observaron un incremento medio del FEV1 de 118±330ml y de la FVC de 390±570ml tras 12 meses de tratamiento. Ocho de los 11 enfermos tenían un incremento de al menos 250ml en la FVC durante el año de tratamiento con sirolimus. Estos efectos beneficiosos tendían a revertir tras la retirada del fármaco. Entre los efectos adversos más frecuentes destacan úlceras bucales, diarrea e infecciones del tracto respiratorio superior, como ocurrió en los casos presentados, en los que dos de ellos presentaron úlceras bucales. Los autores concluyen que el tratamiento con sirolimus durante un año reduce el tamaño de los angiomiolipomas renales y puede mejorar la función pulmonar en pacientes con ET y LAM.

Descubrimientos actuales

Se discute la existencia de una predisposición genética o incluso que se trate de una enfermedad hereditaria, con un patrón de herencia ligada al sexo. Los dos genes asociados con la esclerosis tuberosa se han localizado en el cromosoma 9 (9q34) y el cromosoma 16 (16p13). Recientemente (2012), las investigaciones se centran en encontrar una base genética común para las dos enfermedades.

Referencias

Fuentes

• Linfangioleiomiomatosis uterina y de gánglios linfáticos pélvicos (en línea). Consultado: 13 de julio de 2012. Disponible en: conganat.uninet.edu
• Expectoración hemoptoica y enfermedad pulmonar infiltrativa difusa en una mujer de 40 años (en línea). Consultado: 13 de julio de 2012. Disponible en: www.fesemi.org
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