Polyomavirus
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Los polyomavirus no causan tumores en sus hospederos naturales, sin embargo, muchos de ellos inducen transformación en células de cultivo de tejidos y causan tumores cuando son inoculados en animales de experimentación.
Existen dos polyomavirus humanos que fueron aislados, en 1971, y se conocen como BKV y JCV. Ambos infectan humanos en edades tempranas, están distribuidos ampliamente a escala mundial y se mantienen de forma latente en la mayoría de la población sin causar infección aparente.
Sumario
- 1 Historia
- 2 Estructura y composición
- 3 Estructura y función de las proteínas virales
- 4 Replicación
- 5 Fases del ciclo de replicación
- 5.1 Absorción del virus a la superficie celular y receptores celulares
- 5.1.1 Penetración y desnudamiento
- 5.1.2 Transcripción a ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm) de las regiones tempranas
- 5.1.3 Síntesis de las proteínas tempranas
- 5.1.4 Replicación del ADN viral
- 5.1.5 Transcripción a ARN mensajeros (ARNm) de las regiones tardías
- 5.1.6 Síntesis de las proteínas tardías
- 5.1.7 Ensamblaje de las partículas virales
- 5.1 Absorción del virus a la superficie celular y receptores celulares
- 6 Patogenia y patología
- 7 Descripción clínica
- 8 Inmunidad
- 9 Diagnóstico
- 10 Epidemiología
- 11 Tratamiento, prevención y control
- 12 Fuentes
Historia
Los polyomavirus fueron descubiertos por Ludwik Gross, en 1953, mientras estudiaba la transmisión de la leucemia en ratones y notó que estos desarrollaban tumores en las glándulas salivales. Luego de esta observación llamó polyoma al agente causal del tumor por su capacidad de producir tumores en múltiples sitios. El virus 40 de los simios o Simian virus 40 (SV40) fue descubierto por Sweet y Hilleman, en 1960, como un contaminante de vacunas de poliovirus preparadas a partir de cultivos celulares de riñones de monos rhesus. Este virus fue considerado la causa de tumores cuando fue inoculado en hámsteres recién nacidos. Otros dos polyomavirus fueron descubiertos en 1971 y se conocen con el nombre de virus BK (BKV) y virus JC (JCV), ambos están genéticamente relacionados con el SV40 según estudios realizados para comparar sus secuencias nucleotídicas. El BKV fue aislado a partir de la orina de un receptor de transplante renal bajo terapia inmunosupresiva, mientras que el JCV fue aislado a partir de tejido cerebral de un paciente que padecía leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). El BKV infecta a los humanos durante la infancia, presentando una amplia distribución mundial en la mayoría de la población. Este agente persiste en los riñones de forma latente sin causar enfermedad aparente.
El JCV también infecta a los humanos durante la infancia y se presenta en la mayoría de la población mundial. Este virus es considerado el agente causal de la LMP. Esta fue la primera enfermedad humana asociada a polyomavirus y es considerado un síndrome raro que causa trastornos fatales del sistema nervioso central debido a la desmielinización progresiva y que además está comúnmente asociada a un estado de depresión inmunológica. En los últimos años la LMP causada por el JCV ha sido considerada como una importante complicación en los pacientes que sufren del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) debido al estado inmunológico de estos pacientes.
Las infecciones producidas por el BKV han sido asociadas con cistitis hemorrágica, estenosis uretral y otras enfermedades del tracto urinario además de que se han podido aislar secuencias genómicas de este virus a partir de tumores cerebrales y pancreáticos. La mayor parte de los polyomavirus se cultivan adecuadamente en cultivos celulares de fibroblastos humanos o en cultivos de células epiteliales provenientes de sus hospederos naturales, sin embargo, el papovavirus linfotrópico (LPV) crece solamente en cultivos de linfocitos B en división. Este agente fue aislado de una línea celular linfoblástica tipo B obtenida del mono verde africano. Las encuestas serológicas realizadas sugieren que los polyomavirus linfotrópicos antigénicamente relacionados están ampliamente distribuidos en todos los primates, incluyendo los humanos.
El papovavirus de hámster (HapV) fue aislado a partir de epiteliomas de piel que surgieron espontáneamente en hámsteres sirios, este virus está genéticamente relacionado con los polyomavirus y ambos son capaces de inducir leucemias y linfomas en hámsteres recién nacidos. La propiedad leucogénica del HapV es exclusiva de este virus en la subfamilia Polyomavirinae. El primer polyomavirus descrito que no afecta a los mamíferos es el virus causante de la enfermedad de Budgerigar fledging que produce una infección contagiosa aguda en aves. Su clasificación como polyomavirus se basa en la morfología, las reacciones de hibridación de ADN, la reacción con anticuerpos dirigidos contra la cápside viral y su capacidad de provocar la transformación celular. El polyoma de ratón y el SV40 de los simios son los polyomavirus mejor caracterizados, ellos han sido ampliamente estudiados por presentar un genoma de talla pequeña y por su capacidad de producir transformación maligna en las células infectadas.
Estructura y composición
La estructura y composición de los polyomavirus se basa principalmente en las características de los virus SV40 y polyoma que son los más caracterizados dentro de este grupo viral por su pequeño genoma y su habilidad de causar transformaciones celulares malignas. Los polyomavirus son virus pequeños, no envueltos con cápside icosaédrica de aproximadamente 45 nm. El peso molecular del virión es alrededor de 27x106 con 72 capsómeros que incluyen 60 hexonas y 12 pentonas. El mismo se encuentra formado por tres proteínas estructurales llamadas VP1, VP2 y VP3, siendo VP1 la proteína mayoritaria de la cápside con un peso que oscila entre 39 y 44 KD. Las proteínas VP2 y VP3 tienen un peso de 35 y 25 KD respectivamente.
Estos virus presentan genoma circular de ácido desoxirribonucleico (ADN) superhelicoidal de doble cadena covalentemente cerrado con una talla de aproximadamente 5000 pares de bases (5 kb) con un peso molecular de 3,2x106. El ADN genómico constituye aproximadamente el 12 % de la masa total del virión y se encuentra asociado a histonas celulares H2A, H2B, H3 y H4 para constituir una estructura en forma de cromatina que resulta indistinguible del ADN celular. Las partículas virales pueden tener tres formas de presentación: virus infeccioso, los cuales contienen ADN viral; cápsides virales vacías, en las cuales el ADN viral se pierde y pseudoviriones, los cuales contienen fragmentos de ADN viral. Los viriones y las cápsides de los polyomavirus difieren en las especies de VP1 que contengan, así como en su unión a la célula.
Estructura y función de las proteínas virales
El genoma de los polyomavirus se encuentra dividido en tres regiones, una región codificante conocida como temprana, otra región codificante conocida como tardía y una región no codificante o reguladora. La región temprana de 2,3 kb codifica para tres antígenos conocidos como Ag T (T de tumor) largo, mediano y corto. Esta región temprana se expresa poco después de infectarse las células permisivas y se requieren al menos dos de los antígenos T para transformar las células. Para mantener la transformación, las células deben sintetizar continuamente las proteínas transformantes. El antígeno T grande del polyoma se encuentra en el núcleo de las células transformadas; el antígeno T mediano se vincula con la membrana celular donde forma complejos con la proteína normal c-src e induce la actividad de la tirosina kinasa. La mayor parte de los antígenos T grandes se encuentran en el núcleo de la célula, pero pequeñas cantidades se localizan en la membrana plasmática donde son blanco de las células T citotóxicas implicadas en las reacciones de rechazo del tumor. El antígeno T pequeño se encuentra ubicado entre el núcleo y el citoplasma y su presencia no estrictamente requerida para la infección productiva, pero desempeña una función importante en la acumulación de ADN viral.
En el caso del antígeno T pequeño del SV40, este es capaz de unirse de forma específica a determinadas proteínas de la célula hospedera. El antígeno T del SV40 no interactúa con la proteína c-src sino más bien forma complejos firmes con los productos de los genes celulares supresores del tumor, p53 y Rb. Se asume que estas interacciones del antígeno T con las proteínas celulares son importantes en el proceso de transformación. La región tardía de 2,3 kb codifica para las tres proteínas estructurales de la cápside conocidas como VP1, VP2 y VP3 compuestas por 362, 352 y 234 aminoácidos respectivamente. La proteína VP1 es la proteína mayoritaria de la cápside y representa el 75 % del total proteico del virión, su función principal es mediar la unión del virus a la célula. Las proteínas VP2 y VP3 participan en el ensamblaje del virión. El SV40 y otros polyomavirus genéticamente relacionados codifican también para 4 proteínas de función desconocida que se conocen como agnoproteínas. La región no codificante o reguladora está situada entre las dos regiones descritas anteriormente y contiene un sitio de unión al antígeno T largo, un sitio de inicio de la replicación y otras secuencias implicadas en el control de la transcripción.
Replicación
Las células infectadas por polyomavirus pueden responder de dos formas diferentes. La infección productiva o lítica es el resultado de la replicación del virus, la producción de una progenie de partículas virales infecciosas y la muerte de la célula hospedera. Por otra parte, la infección no productiva o abortiva es el resultado de la interrupción del ciclo de vida del virus y el fallo en la producción de la progenie viral. La naturaleza de la respuesta a la infección depende del tipo de célula infectada. Así, el polyomavirus de ratón causa una infección lítica en células de ratones y una infección abortiva en células de hámsteres, mientras el SV40 causa una infección lítica en células de mono y una infección abortiva en células de ratas o hámsteres.
Etapas
La infección productiva producida por los polyomavirus se divide en dos etapas, temprana y tardía. La etapa temprana ocurre antes de la replicación del ADN viral y la etapa tardía ocurre después del comienzo de la replicación viral.
Etapa temprana
La etapa temprana comienza con la absorción del virus a la célula huésped y continúa hasta el comienzo de la replicación viral, que incluye además en la penetración y migración hacia el núcleo donde ocurre el desnudamiento. En esta etapa temprana se produce la expresión de genes que conducen a cambios importantes en la célula hospedera, incluyendo la activación de la expresión de genes celulares y la inducción de la síntesis de ADN de la célula hospedera. Posteriormente comienza la síntesis de ADN viral, seguido ocurre la síntesis de las proteínas de los viriones o antígenos T y al final se produce el ensamblaje de la progenie de partículas virales.
Etapa tardía
La etapa tardía se extiende desde la replicación del ADN viral hasta el final del ciclo de infección e involucra la replicación del ADN, la expresión de los genes tardíos que codifican para las proteínas de la cápside, el ensamblaje de la partícula viral en el núcleo y la liberación del virus unida a la muerte celular. El tiempo en que ocurre la infección lítica, en el caso del polyoma y el SV40, depende de la multiplicidad de la infección, de este modo la infección ocurre de forma más rápida cuando ha ocurrido a una alta multiplicidad. Otro aspecto del cual depende la eficiencia de la infección lítica es el estado de crecimiento de las células de modo que cuando las células se encuentran en fase exponencial de crecimiento los eventos de replicación y la producción de progenie viral ocurren de forma más eficiente. Un ciclo simple de infección por polyoma dura de 24 a 48 horas. En el caso del SV40 un ciclo simple de infección dura de 48 a 72 horas.
Fases del ciclo de replicación
Absorción del virus a la superficie celular y receptores celulares
Este paso es mediado por la proteína VP1 y los anticuerpos que bloquean la adsorción a la superficie están estrictamente dirigidos contra la proteína VP1. Los virus mutantes que codifican para proteínas VP1 alteradas producen dos tipos diferentes de placas de lisis, pequeñas o grandes, las cuales se corresponden con virus que difieren en su capacidad de adsorción a la célula hospedera. La proteína VP1 de polyoma puede ser dividida en seis especies designadas de la A hasta la F. Las seis especies difieren en las modificaciones postranscripcionales. Las especies D, E y F son fosforiladas, mientras que la especie E funciona como proteína de unión a células de ratones y las especies D y F son proteínas de unión a eritrocitos de curiel.
El polyomavirus puede unirse a células de riñón de ratón por dos mecanismos diferentes. Así, los viriones que contengan las seis especies de VP1 se unen a un receptor específico, mientras que las cápsides que carecen de la especie E de VP1 no compiten con otros viriones por sitios de unión a las células de riñón de ratón, aunque sí son capaces de competir por los sitios de unión a las células de eritrocitos de curiel. Los virus que no se unen específicamente a los receptores de la célula huésped son degradados en lisosomas, sin embargo, aquellos cuya unión resulta de forma específica son transportados hacia el núcleo para continuar con el proceso replicativo. De los receptores celulares de los polyomavirus se conoce poco, pero se sabe que los anticuerpos que bloquean la adsorción a la superficie están estrictamente dirigidos contra la proteína VP1. Se conoce además que las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC clase I) al estar presente en la superficie de la célula forman parte del receptor. También se sugiere la hipótesis de que la adsorción del virus a la célula hospedera puede estar mediada por residuos de ácido siálico, pues la infección puede ser bloqueada cuando las células son tratadas con sialidasa.
Penetración y desnudamiento
La penetración de los polyomavirus ocurre por endocitosis. Las partículas virales son adsorbidas a la superficie de la célula y luego son introducidas de forma individual o en pequeños grupos mediante vesículas endocíticas. Este proceso de endocitosis difiere del que ocurre en otros virus pues requiere de mecanismos de transporte a través de los endosomas o lisosomas los cuales son necesarios para el desnudamiento y la activación. La mayoría de los estudios realizados revelan que el desnudamiento ocurre en el núcleo. Las vesículas endocíticas que contienen los virus son transportadas hacia el núcleo donde la membrana endocítica se fusiona con la membrana nuclear, para liberar así, las partículas virales dentro de las cisternas nucleares. Se han visto vesículas endocíticas en el retículo endoplasmático lo cual también pudiera ser una vía para llegar al núcleo. El complejo de poros nucleares puede constituir una vía eficiente de entrada al núcleo donde el minicromosoma viral es transcrito, replicado y subsecuentemente encapsidado.
Transcripción a ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm) de las regiones tempranas
La transcripción a ARNm tempranos está restringida a la región temprana del genoma viral y es llevada a cabo por la polimerasa de ARN tipo II que no requiere de proteínas codificadas por el virus. La transcripción temprana es regulada por el antígeno T el cual se une al ADN viral en la región del promotor temprano. La transcripción es además regulada por secuencias de ADN que determinan el sitio de iniciación de los transcritos tempranos, así como por factores celulares que se unen a secuencias de ADN en las regiones promotoras y amplificadoras. Una mayor eficiencia en la posterior transcripción de la región tardía del genoma viral depende de:
- Síntesis de las proteínas tempranas.
- Replicación del ADN viral.
Síntesis de las proteínas tempranas
Los transcritos tempranos son procesados a partir de los ARN mensajeros maduros para la síntesis de las proteínas tempranas o antígenos T. Los antígenos T son sintetizados en el citoplasma, pero son enviados a diferentes compartimentos de la célula. Los antígenos T se localizan inicialmente en el núcleo donde participan en la replicación del ADN viral. La localización del antígeno T largo en el núcleo depende de sus secuencias aminoacídicas. La presencia de una fracción del antígeno T largo modificado por glicosilación y palmitilación sugiere que la vía secretora para el transporte de la proteína a través del retículo endoplasmático y el aparato de Golgi hacia la membrana plasmática puede ser utilizada por formas de antígeno T asociadas a membrana. Sin embargo, el antígeno T no contiene secuencias señales específicas que son necesarias para la entrada de la proteína a la vía secretora, por lo que se han descrito mecanismos específicos de transporte del antígeno T hacia la membrana plasmática.
El antígeno T pequeño se localiza de forma estable entre el núcleo y el citoplasma. Se plantea que el antígeno T pequeño no es necesario de forma estricta para la infección viral productiva, pero desempeña un papel importante en la acumulación de ADN del virus y en la unión específica a algunas proteínas celulares. El antígeno T mediano se localiza principalmente en la membrana plasmática aunque también puede estar presente en la región perinuclear y en el citoplasma.
Replicación del ADN viral
La replicación del ADN de los polyomavirus y del SV40 ha sido ampliamente estudiada tanto en células infectadas como in vitro. Los cromosomas virales constituyen un modelo para el estudio de los cromosomas celulares al replicarse en el núcleo de la célula como minicromosomas y proporcionan los elementos necesarios para la replicación del ADN y el ensamblaje de la cromatina. El proceso de replicación ocurre en forma de replicación en tenedor similar al que ocurre en los cromosomas de las células eucariotas. El ADN viral y celular difieren en el mecanismo de iniciación de nuevos ciclos de replicación pues los cromosomas celulares se replican solamente una vez por ciclo mientras que el ADN viral se replica varias veces en una fase S del ciclo de división celular. La replicación comienza a partir del origen de replicación y ocurre en dos direcciones, sintetizándose una hebra de ADN de forma continua y otra a través de fragmentos de okasaki.
La iniciación es llevada a cabo por un complejo de iniciación que se une al ADN en el que participa el antígeno T largo. Este antígeno es una proteína multifuncional que interviene en la unión al ADN en la vecindad del sitio de origen de replicación, tiene actividad helicasa y ATPasa y que además contribuye a la transformación celular por su capacidad de inmortalización.
Transcripción a ARN mensajeros (ARNm) de las regiones tardías
Después que comienza la replicación se inicia la transcripción de los ARN de las regiones tardías los cuales son muy heterogéneos en talla. Los núcleos de las células infectadas contienen ARN gigantes que constituyen transcritos del genoma viral completo. Estos ARN son seguidamente procesados a ARN mensajeros en el citoplasma donde son poliadenilados.
Síntesis de las proteínas tardías
Las proteínas del virión VP1, VP2 y VP3 son sintetizadas en el citoplasma y transportadas al núcleo donde se ensambla el virión infeccioso. Existen evidencias de que el citoesqueleto puede intervenir en el transporte de las proteínas virales hacia el núcleo, la cual puede ocurrir en forma de complejos proteicos.
Ensamblaje de las partículas virales
Se forman partículas virales que contienen ADN e histonas celulares H1, H2A, H2B, H3 y H4. Los viriones en su formación atraviesan diferentes etapas: etapa de previrión con un coeficiente de sedimentación de 200 S, etapa de virión nuclear inmaduro con un coeficiente de sedimentación de 240 S y luego la etapa de virión extracelular. La histona H1 es eliminada en el paso de virión nuclear inmaduro a virión extracelular.
Patogenia y patología
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La patogénesis de la infección por polyomavirus conduce a la siguiente secuencia de eventos: entrada del virus al organismo, acompañada de la multiplicación en el sitio de entrada; viremia con transporte de virus a los órganos diana y multiplicación del virus en dichos órganos. Con respecto al JCV y al BKV el sitio de entrada al organismo no está bien definido, pero se ha establecido que pudiera ser el tracto respiratorio. La rápida adquisición de los anticuerpos contra el virus en los primeros años de la vida sugiere al tracto respiratorio como vía de transmisión. Estudios realizados en el polyomavirus K de ratón sugieren que su transmisión se efectúa por vía oral con una multiplicación inicial en las células endoteliales de los capilares intestinales. La entrada del virus a las células susceptibles ocurre por unión a la proteína mayoritaria de la cápside y posterior endocitosis, subsecuentemente se produce el transporte hacia el núcleo donde ocurre el desnudamiento y la multiplicación viral. El virus llega a los órganos diana por la vía hematológica y la viremia ocurre regularmente en ratones infectados con el polyomavirus K y en monos rhesus infectados con el SV40, sin embargo, en el caso del JCV y del BKV las evidencias de que ocurra una viremia son limitadas.
En individuos inmunocompetentes, luego de la infección primaria que ocurre en edades
tempranas de la vida, el virus persiste indefinidamente como una infección latente sin que
aparezcan síntomas reconocidos de enfermedad alguna. La infección primaria puede estar
acompañada de viruria temporal, ocurriendo una persistencia del virus en los riñones durante
toda la vida. Este aspecto ha sido corroborado por la presencia de secuencias genómicas
de JCV y BKV en una alta proporción de muestras de necropsias renales que han sido
estudiadas. Estos virus también pueden persistir en los linfocitos B y en la médula ósea,
además de que se ha logrado detectar secuencias de ADN de dichos agentes en tejido
normal de cerebro humano mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (del
Inglés Polymerase Chain Reaction se conoce como la PCR). La reactivación de la infección
viral y su excreción en orina puede estar condicionada por trastornos inmunológicos, especialmente déficit en la producción de células T. La reactivación del JCV y del BKV puede
ocurrir bajo una amplia variedad de condiciones, incluyendo:
- Transplante de riñón o médula ósea.
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria.
- Quimioterapia inmunosupresiva para el tratamiento de procesos malignos y otras enfermedades.
- Embarazo.
- Diabetes y otras enfermedades crónicas.
- Edad avanzada.
Cuando la primoinfección del JCV y el BKV ocurre en niños con deficiencias inmunológicas esto puede conducir a un curso prolongado de la multiplicación viral y como consecuencia la aparición de efectos patológicos. Las consecuencias patológicas de la infección por polyomavirus pueden ser explicadas por el hecho de que el virus es capaz de inducir un daño celular severo en aquellas células que sufren infección productiva, de este modo en el caso de LMP producida por el JCV los hallazgos clínicos y patológicos reflejan cómo la infección provoca la destrucción de los oligodendrocitos. Existen diferencias significativas entre el JCV y el BKV respecto a su comportamiento biológico y al cuadro clínico al que están asociados. Aunque ambos virus permanecen de forma latente en los riñones y se reactivan ante estados de deficiencia inmunológica, solamente el JCV afecta el SNC y provoca LMP.
Descripción clínica
Se ha establecido claramente que el JCV constituye el agente causal de la LMP, sin embargo, los polyomavirus están asociados a muchas patologías del tracto urinario y a infecciones del tracto respiratorio medio superior. La mayoría de estas enfermedades resultan de la reactivación de la infección viral. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La enfermedad fue descrita con gran variedad de nombres en la primera literatura que se publicó al respecto, pero fue reconocida como una simple entidad en 1958. La ausencia de una respuesta inflamatoria en muchos casos, los cambios en el núcleo de los oligodendrocitos y la asociación de esta enfermedad con estados de depresión inmunológica condujeron a E. Richardson a proponer que la LMP podía ser el resultado de la infección de los oligodendrocitos con un virus oportunista.
En 1965 se detectaron partículas de polyomavirus en muestras de tejido cerebral de pacientes con LMP y, en 1971, fue reconocido el JCV como el agente causal de la LMP al aislar el virus en cultivo de células gliales fetales humanas a partir de una muestra de tejido cerebral de un paciente con LMP.
LMP
Artículo principal: Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
La LMP es una enfermedad rara, subaguda que provoca la desmielinización del SNC y que se presenta ante la aparición de otras enfermedades que afectan la respuesta inmune mediada por células. Desde el punto de vista patológico se caracteriza por focos de desmielinización, la presencia de oligodendrocitos con núcleo alargado y cuerpos de inclusión alrededor del foco de desmielinización mientras que los astrocitos, muchas veces aumentados de tamaño, muestran una serie de raras modificaciones nucleares, se encuentran localizados en los focos de desmielinización. A escala macroscópica, cuando son analizadas muestras de tejido cerebral con LMP se pueden apreciar áreas de desmielinización ampliamente distribuidas que varían en tamaño. En casos avanzados los centros de grandes áreas de desmielinización pueden ser necróticos y formar cavidades. Las lesiones son más frecuentes en la materia blanca subcortical.
A escala microscópica la característica más importante es la presencia de oligodendrocitos alargados con núcleo de dos a tres veces mayor que su tamaño normal. Los núcleos son basófilos y pueden contener cuerpos de inclusión basófilos o eosinófilos. Estos oligodendrocitos alterados dentro y alrededor de pequeñas áreas de desmielinización, así como en los márgenes de las grandes áreas desmielinizadas. El inicio de la enfermedad es insidioso, los primeros síntomas y signos de infección son multifocales y ocurren lesiones cerebrales asimétricas sin que se incremente la presión intracraneal. En las primeras etapas de la enfermedad se manifiestan trastornos del lenguaje y la visión, así como deterioro mental. Como regla general la enfermedad progresa rápidamente, produciéndose parálisis de los miembros, ceguera cortical y anormalidades sensoriales. El paciente permanece afebril y la cefalea no es común. La muerte ocurre luego de 3 a 6 meses del inicio de la enfermedad, pues rara vez se logra la supervivencia por varios años con estabilización de los signos y síntomas o aún con remisión aparente. El líquido cefalorraquídeo permanece normal y los electroencefalogramas muestran cambios inespecíficos.
La LMP se encuentra ampliamente distribuida a escala mundial y puede presentarse como una complicación poco frecuente de otras alteraciones que incluyen trastornos linfoproliferativos como la enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica linfoide y linfosarcoma, enfermedades crónicas e inmunodeficiencia primaria. Se ha reportado además que la LMP se presenta como una complicación frecuente de los pacientes con SIDA, reportándose en el 3,8 % de estos pacientes que presentan trastornos neurológicos. La PML también se presenta en pacientes que han recibido una terapia inmunosupresiva por tiempo prolongado como es el caso de los receptores de transplante renal, en pacientes con artritis reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico y polimiocitis. El estado del huésped es de vital importancia puesto que el JCV no causa PML en ausencia de alteraciones inmunológicas de modo que los pacientes con LMP muestran una baja respuesta de la inmunidad celular y una marcada disminución de la producción de anticuerpos contra el virus.
Enfermedad respiratoria
La infección primaria con BKV ha sido asociada con enfermedades respiratorias moderadas en niños jóvenes. En estudios realizados se ha demostrado un aumento en el título de anticuerpos contra el BKV, sin embargo, durante este período donde ocurre este aumento en el número de anticuerpos, algunos niños pueden presentar síntomas y otros pueden permanecer asintomáticos. Este virus ha sido aislado a partir de una muestra de orina de un niño que mostró seroconversión además de que el ADN viral no integrado ha sido identificado en tejido de las amígdalas de niños con enfermedad respiratoria recurrente.
Excreción viral en embarazadas
El embarazo reactiva infecciones latentes de polyomavirus, al encontrar evidencias citológicas de excreción viral en la orina. El diagnóstico citológico ha sido confirmado por métodos virológicos en muchos casos. Tanto el BKV como el JCV se han podido aislar en la orina. El inicio de la excreción viral ocurre tardíamente en el segundo trimestre y durante el tercer trimestre del embarazo. Una vez establecida la excreción viral, esta continúa intermitentemente a lo largo del embarazo y cesa en el período posterior al parto. La excreción viral no está asociada con ningún efecto perjudicial para la madre. En pruebas realizadas con sueros pareados se ha podido encontrar un aumento en los títulos de anticuerpos contra el BKV o JCV y las infecciones ocurridas en individuos en los que se detectan anticuerpos en el suero han sido diagnosticadas como reactivas. Se ha investigado la posibilidad de que los virus puedan ser transmitidos congénitamente y esto se ha realizado buscando anticuerpos IgM específicos en el cordón umbilical, aunque no hay evidencias concluyentes que indiquen que esto pueda suceder para ninguno de los dos virus.
Infecciones en receptores de transplante renal
La excreción renal del virus en la orina de estos pacientes ha sido monitoreada por varias técnicas incluyendo citopatología urinaria, identificación inmunológica de antígenos virales en células urinarias, demostración de partículas virales por microscopia electrónica, aislamiento viral, demostración de la presencia de antígenos virales por la técnica de ELISA e identificación del genoma viral por hibridación de ácidos nucleicos y PCR. El BKV es excretado mucho más frecuentemente que el JCV y el tiempo de excreción varía desde una viremia transitoria hasta la excreción durante varias semanas o meses. La reactivación de la infección viral puede ocurrir en individuos seropositivos o como primoinfección en individuos seronegativos. El riñón del donante seropositivo puede iniciar infecciones en el receptor. Las consecuencias patológicas de estas infecciones no han sido bien delineadas aunque en los pacientes receptores de transplante renal no son tan severas como las producidas por citomegalovirus (CMV). La infección parece ser causa de obstrucción uretral en estos pacientes receptores de transplante renal, aunque no es muy común y aparece como una complicación tardía del transplante.
Cistitis e infección renal en niños
La infección por polyomavirus se ha visto asociada a cistitis en niños previamente sanos, al presentar hematuria y al detectarse el virus en las células urinarias. Este cuadro pudiera ser el resultado de la infección primaria atípica en niños con trastornos inmunológicos. Los polyomavirus también se han visto asociados a cuadros de nefritis intersticial con daño renal irreversible.
Cistitis hemorrágica en receptores de transplante de médula ósea
En todos los casos las infecciones ocurren como resultado de una reactivación en individuos seropositivos. En contraste con el patrón de viremia de otros estados inmunodeprimidos, las reactivaciones del JCV en estos casos ocurren con ausencia de viremia. En la mayoría de los pacientes la excreción del BKV se produce en el período posterior al transplante. El inicio de las infecciones por BKV ocurre entre 2 y 8 semanas después del transplante y la duración de la viremia es variable, aunque, generalmente, dura de 3 a 4 semanas. Función de los poliomavirus en los procesos malignos en humanos.
Oncógenos
Los poliomavirus son oncógenos para muchas especies de animales y tienen la capacidad de transformar células humanas. Se ha investigado la función de estos virus en la etiología de los tumores humanos y muchos estudios se han encaminado a tratar de identificar los marcadores virológicos y serológicos en los pacientes con tumores malignos. Otras patologías tumorales: el genoma del BKV ha sido detectado en células de islote pancreático de pacientes con adenomas pancreáticos, así como en pacientes con tumores de cerebro de tipos histológicos severos. El genoma viral en estos casos se puede encontrar de forma extra cromosomal en un bajo número de copias o integrado al genoma de la célula hospedera.
Inmunidad
El BKV y el JCV presentan en la superficie del virus determinantes antigénicos específicos de especie y también para reaccionar de forma cruzada con otras especies. La reactividad cruzada entre estos dos virus es mínima o prácticamente nula cuando se realizan estudios de detección de anticuerpos por técnicas de neutralización, inhibición de la hemoaglutinación e inmunomicroscopia electrónica. Los determinantes antigénicos de género de los polyomavirus se localizan al adentrarse en la superficie del virión y se ubican en la proteína mayoritaria de la cápside VP1. Este determinante antigénico se expresa en células infectadas las cuales producen anticuerpos neutralizantes contra el mismo, pero que no son capaces de neutralizar virus que no están genéticamente relacionados.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico se basa en el estudio de signos y síntomas en el paciente, por ejemplo la presencia de daños neurológicos con lesión cerebral asimétrico en focos múltiples y en ausencia de un incremento de la presión intracraneal sugiere el diagnóstico de una LMP en un individuo con un estado inmunológico alterado. Así, junto a los hallazgos clínicos se realizan estudios de tomografía axial computadorizada, resonancia magnética y otras técnicas citológicas, histológicas, inmunológicas y moleculares que permiten concluir el diagnóstico del paciente.
El diagnóstico inmunológico no es una herramienta útil puesto que los anticuerpos están presentes en el suero cuando el cuadro de la enfermedad ya ha evolucionado completamente, además de que los niveles de anticuerpos no son relevantes y no manifiestan incrementos en el curso de la enfermedad. Los anticuerpos contra el virus no se pueden detectar en el líquido cefalorraquídeo. La morfología de las células epiteliales del tracto urinario es útil para detectar la excreción de polyomavirus en orina. Las células epiteliales infectadas por el virus presentan una morfología alargada, en el núcleo se presenta una inclusión basófila homogénea que ocupa casi toda el área de este.
El diagnóstico diferencial se realiza para células infectadas por CMV y para células tumorales uroteliales. Sin embargo, el diagnóstico citológico no es definitivo pues no permite diferenciar entre infecciones por BKV o JCV además de que la excreción viral en orina puede ocurrir sin anormalidades citológicas. La detección del virus en la orina puede ser demostrado por una amplia variedad de técnicas, que incluyen:
- Aislamiento viral en cultivo de tejidos, principalmente líneas celulares humanas de linaje glial, astrocitos fetales humanos, células uroteliales, células de amnios humano, células de cerebro adulto y células HEK.
- Detección de partículas virales en orina mediante microscopia electrónica.
- Ensayos de ELISA para la detección de antígeno viral.
- Inmunofluorescencia indirecta o inmunoprecipitación.
- Identificación de ADN viral de células del tracto urinario mediante técnicas de hibridación molecular Southern blot, Dot blot e in situ, empleando sondas específicas de ADN de BKV o JCV.
- Identificación de secuencias específicas del genoma viral amplificadas mediante PCR.
Epidemiología
Tanto en el caso del BKV como el JCV la infección ocurre en las primeras etapas de la vida. Para la mayoría de la población la primoinfección con BKV o JCV en niños sanos no se asocia a ninguna enfermedad. La seroconversión con BKV se asocia a enfermedad respiratoria moderada, pero ni el BKV ni el JCV se han podido aislar de secreciones respiratorias. En niños con algún tipo de inmunodeficiencia, la infección primaria con BKV puede causar daños renales mientras que la primoinfección con JCV en estos infantes puede provocar LMP. La forma en que se transmiten estos virus aún no está clara, sin embargo, la rápida adquisición de los anticuerpos durante la infancia es más consistente ante una infección diseminada en el tracto respiratorio que ante una infección diseminada en el tracto urinario. Luego de la primoinfección el virus persiste de forma latente en los riñones el cual se puede reactivar luego de muchos años. Las reactivaciones ocurren no solamente en presencia de inmunosupresión como es el caso de los pacientes receptores de transplante renal sino también dependiendo de otros factores como el embarazo y las enfermedades crónicas como la diabetes.
Tratamiento, prevención y control
Las tentativas para encontrar un tratamiento contra las enfermedades producidas por los polyomavirus no han sido exitosas. La estrategia general se basa en discontinuar los tratamientos inmunosupresivos, si fuera posible, tratando de inhibir la multiplicación viral mediante quimioterapia. Las drogas que se utilizan más frecuentemente para este fin son los análogos de bases nucleotídicas como arabinósido de adenina y arabinósido de citosina. Los pacientes que comúnmente pueden beneficiarse con este tipo de terapia son aquellos cuyos mecanismos de defensa inmunológica están relativamente intactos y en los cuales es posible eliminar o reducir la inmunosupresión iatrogénica. No existen otros mecanismos de tratamiento, prevención y control descritos hasta la fecha (2012).
Fuentes
- Alina Llop Hernández, Ma. Margarita Valdés-Dapena Vivanco, Jorge Luis Zuazo Silva. Microbiología y Parasitología Médicas, Tomo II. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: gsdl.bvs.sld.cu
- Polyomavirus. Consultado: 24 de septiembre de 2012. Disponible en: viralzone.expasy.org
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Consultado: 24 de septiembre de 2012. Disponible en: edumed.imss.gob.mx
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Consultado: 24 de septiembre de 2012. Disponible en: espanol.ninds.nih.gov
- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Consultado: 24 de septiembre de 2012. Disponible en: www.clevelandclinic.org
- Identification of a Third Human Polyomavirus. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: jvi.asm.org
- Polyomaviruses. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.microbiologybytes.com
- Identification of a Novel Polyomavirus from Patients with Acute Respiratory Tract Infections. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.plospathogens.org
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: espanol.ninds.nih.gov
- Infección por virus BK en paciente pediátrico trasplantado renal. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.scielo.org.ar
- Virus BK en injertos renales: evidencia histológica de la infección. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.revistanefrologia.com
- Nefropatía por poliomavirus tipo BK en el trasplante renal. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: revistanefrologia.com
- Neuropatía por virus BK post trasplante renal diagnostico y seguimiento por PCR en tiempo real. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.scielo.org.ar
- Infección por Polyoma virus en un paciente con transplante renal. A propósito de un caso. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.scielo.org.pe
- Casos de anatomía patológica del trasplante del University of Pittsburgh Medical Center: diagnóstico de infección por virus BK en trasplantados renales. Consultado: 22 de septiembre de 2012. Disponible en: www.medcenter.com
- Polyomavirus BK Nephropathy: A (Re-)emerging Complication in Renal Transplantation. Consultado: 23 de septiembre de 2012. Disponible en: onlinelibrary.wiley.com
- Frequent Detection of Merkel Cell Polyomavirus in Human Merkel Cell Carcinomas and Identification of a Unique Deletion in the VP1 Gene. Consultado: 23 de septiembre de 2012. Disponible en: cancerres.aacrjournals.org
- Incidence of polyomavirus‐nephropathy in renal allografts: influence of modern immunosuppressive drugs. Consultado: 23 de septiembre de 2012. Disponible en: ndt.oxfordjournals.org
- Polyomavirus enhancer contains multiple redundant sequence elements that activate both DNA replication and gene expression. Consultado: 23 de septiembre de 2012. Disponible en: mcb.asm.org
- The T/t common exon of simian virus 40, JC, and BK polyomavirus T antigens can functionally replace the J-domain of the Escherichia coli DnaJ molecular chaperone. Consultado: 23 de septiembre de 2012. Disponible en: www.pnas.org
- Purification of a mouse nuclear factor that binds to both the A and B cores of the polyomavirus enhancer. Consultado: 23 de septiembre de 2012. Disponible en: jvi.asm.org
- Interaction of polyomavirus internal protein VP2 with the major capsid protein VP1 and implications for participation of VP2 in viral entry. Consultado: 22 de noviembre de 2012. Disponible en: www.nature.com
- Association of Human Polyomavirus JCV with Colon Cancer. Evidence for Interaction of Viral T-Antigen and β-Catenin 1. Consultado: 22 de noviembre de 2012. Disponible en: cancerres.aacrjournals.org
- Genotype Profile of Human Polyomavirus JC Excreted in Urine of Immunocompetent Individuals. Consultado: 22 de noviembre de 2012. Disponible en: jcm.asm.org
