Trastuzumab emtansina

Trastuzumab emtansina
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Vía de administraciónIntravenosa
Grupo TerapéuticoAntineoplásicos e inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales

Trastuzumab emtansine. También conocido como ado-trastuzumab emtansine y vendido con el nombre comercial Kadcyla, es un conjugado de anticuerpo-fármaco que consiste en el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab (Herceptina) vinculado covalentemente al agente citotóxico DM1.

Mecanismo de acción

Trastuzumab solo detiene el crecimiento de las células cancerosas al unirse al receptor HER2, mientras que trastuzumab emtansine sufre una internalización mediada por el receptor en las células, se cataboliza en lisosomas en los que se liberan catabolitos que contienen DM1 y posteriormente se une a la tubulina para causar la detención mitótica y la muerte celular. La unión de trastuzumab a HER2 evita la homodimerización o la heterodimerización (HER2 / HER3) del receptor, inhibiendo en última instancia la activación de las vías de señalización celular de MAPK y PI3K / AKT. Debido a que el anticuerpo monoclonal se dirige a HER2, y HER2 solo se sobreexpresa en las células cancerosas, el conjugado administra el agente citotóxico DM1 específicamente a las células tumorales. El conjugado se abrevia T-DM1.

Propiedades farmacocinéticas

  • Absorción.

Se administra por vía intravenosa. No se han realizado estudios en otras vías de administración.

  • Distribución.

En los pacientes del estudio TDM4370g/BO21977 que recibieron 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina por vía intravenosa cada 3 semanas, la concentración sérica máxima (Cmax) media de trastuzumab emtansina alcanzada fue de 83,4 (± 16,5) μg/ml. Basándose en el análisis de farmacocinética poblacional, el volumen central de distribución de trastuzumab emtansina tras administración por vía intravenosa fue de (3,13 l) y se aproximó al del volumen plasmático.

  • Biotransformación (trastuzumab emtansina y DM1).

Es previsible que trastuzumab emtansina experimente un proceso de desconjugación y catabolismo por medio de proteólisis en lisosomas celulares. Los estudios de metabolismo in vitro en microsomas hepáticos humanos sugieren que DM1, un componente de trastuzumab emtansina de molécula pequeña, es metabolizado principalmente porCYP3A4 y en menor medida por CYP3A5. DM1 no inhibió las principales enzimas del sistema CYP450 in vitro. En plasma humano, se detectaron niveles bajos de los catabolitos de trastuzumab emtansina MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 y DM1. In vitro, DM1 fue un sustrato de la p-glicoproteína (P-gp).

  • Eliminación.

Basándose en el análisis de farmacocinética poblacional, tras la administración por vía intravenosa de detrastuzumab emtansina a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, la eliminación de trastuzumab emtansina fue de 0,68 l/día y la semivida de eliminación (t1/2) fue de 4 días, aproximadamente. No se observó acumulación de trastuzumab emtansina tras la administración repetida en perfusión intravenosa cada 3 semanas. En el análisis de farmacocinética poblacional, se observó que el peso corporal, la albúmina, la suma del mayor diámetro de las lesiones diana, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), las concentraciones del dominio extracelular (ECD) circulante de HER2, las concentraciones iniciales de trastuzumab y los valores de aspartato aminotransferasa (AST), eran covariables estadísticamente significativas para los parámetros farmacocinéticos de trastuzumab emtansina. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas covariables sobre la exposición a trastuzumab emtansina sugiere que es poco probable que estas covariables tengan una influencia clínicamente significativa sobre la exposición a trastuzumab emtansina. Además, un análisis exploratorio mostró que la influencia de determinadas covariables (es decir, función renal, raza y edad) sobre la farmacocinética de trastuzumab total y DM1 era limitada y no era clínicamente relevante. En estudios preclínicos, los catabolitos de trastuzumab emtansina, incluidos DM1, Lys-MCC-DM1 y MCC-DM1 son excretados principalmente en la bilis, con eliminación mínima en la orina.

Indicación y posología

Como agente único, tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2 + localmente avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente trastuzumab y un taxano por separado o en combinación. Requisitos: haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su terminación.

La dosis de trastuzumab emtansina recomendada es de 3,6 mg/kg de peso corporal, administrada en perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclos de 21 días). Los pacientes deben ser tratados hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La dosis inicial se debe administrar en perfusión intravenosa de 90 minutos. Se debe observar a los pacientes durante la perfusión y al menos hasta 90 minutos después de la primera perfusión por si se produjeran fiebre, escalofríos u otras reacciones relacionadas con la perfusión. Se debe controlar estrechamente el lugar de la perfusión por si se produjera una posible infiltración subcutánea durante la administración. Si la perfusión anterior fue bien tolerada, las dosis siguientes de trastuzumab emtansina se pueden administrar en perfusión de 30 minutos. Los pacientes deben ser sometidos a observación durante la perfusión y al menos hasta 30 minutos después de la perfusión. Si se observan síntomas relacionados con la perfusión, se debe reducir la velocidad de perfusión o se interrumpirá la administración de trastuzumab emtansina. Se debe interrumpir en caso de que se produzcan reacciones a la perfusión que pongan en peligro la vida.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a trastuzumab emtansina.

Precauciones y advertencias

Para evitar errores de medicación, comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es trastuzumab emtansina y no trastuzumab.

I.R. grave, I.H.; toxicidad pulmonar, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis; si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, interrumpir tratamiento Hepatotoxicidad principalmente en forma de aumentos asintomáticos de las concentraciones de Transaminasas, se han observado trastornos hepatobiliares graves, monitorizar la función hepática antes de iniciar tratamiento y de administrar cada dosis. Riesgo de hiperplasia nodular regenerativa (HNR), vigilar síntomas de hipertensión portal y/o patrones cirróticos por TAC si se diagnostica HNR interrumpir permanentemente el tratamiento. Riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda; realizar pruebas convencionales (ecocardiograma o angiografía radioisotópica) para valorar la función cardiaca antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares (cada tres meses) durante el tratamiento. Interrumpir tratamiento si aparecen reacciones graves relacionadas con la perf., hasta resolución, reanudarlo según evaluación clínica de la gravedad de la reacción e interrumpirlo permanentemente en caso de que se manifieste una reacción que ponga en peligro la vida. Reacciones de hipersensibilidad. Trombocitopenia: comprobar los recuentos de plaquetas antes de administrar cada dosis. Si trombocitopenia ≤ 100.000/mm 3 y si reciben anticoagulantes (warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular), vigilar durante el tratamiento Niños < 18 años no establecida eficacia y seguridad. Se debe interrumpir temporalmente el tratamiento si se manifiesta neuropatía periférica de Grado 3 ó 4, hasta que ésta remita a Grado 2. Reanudar de acuerdo al ajuste de dosis en caso de reacciones adversas.

Reacciones adversas

Infección del tracto urinario; trombocitopenia, anemia; insomnio; neuropatía periférica, cefalea, mareo; [hemorragia]]; epistaxis, tos, disnea; estomatitis, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, sequedad bucal, dolor abdominal; rash; dolor musculoesquelético, artralgia, mialgia; fatiga, pirexia, astenia, escalofríos; transaminasas elevadas.

Interacciones medicamentosas

Evitar concomitancia con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). Si fuera inevitable, retrasar el tratamiento con trastuzumab emtansina hasta que los inhibidores se hayan eliminado de la circulación, si no se pudiese retasar el tratamiento con trastuzumab emtansina se debe controlar estrechamente al paciente por si se produjeran reacciones adversas.

Fuentes