Imatinib
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Imatinib. Inhibidor de la proteína tirosina quinasa que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina quinasa in vitro a nivel celular e in vivo.
El compuesto inhibe de manera selectiva la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivo, así como en las células leucémicas nuevas de la leucemia mieloide crónica, cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA). In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral como agente único en modelos animales, con células tumorales Bcr-Abl positivos.
Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), FCDP-R y factor de células troncales (FCT), c-Kit e inhibe los procesos celulares mediados por FCDP y FCT. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una mutación kit activa.
Sumario
Composición
Cada tableta revestida contiene tableta revestida (no ranurada, ni divisible) de 400 mg de mesilato de imatinib.
Farmacocinética
La absorción es rápida por VO. La biodisponibilidad absoluta media es 98 %. Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la tasa de absorción se redujo al mínimo. La unión a proteínas plasmáticas fue 95 %, principalmente a la albúmina y alfa-ácido-glicoproteína, con baja unión a lipoproteínas. Se metaboliza en el hígado, el principal metabolito circulante es el derivado N-desmetilado de piperazina. Los resultados in vitro mostraron que el CYP3A4 fue la principal enzima humana del P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. Su eliminación principal es por las heces y solo 13 % por la orina. El imatinib inalterado alcanza 25 % de la dosis (5 % por la orina, 20 % por las heces), el resto son metabolitos. La vida media de eliminación es 18 h en los adultos y 15 h para los niños.
Indicaciones
- Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica, cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente, para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea.
- Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica Ph + en fase crónica, tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.
- Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia; pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia.
- Pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).
- Pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal malignos no resecables y/o metastásicos c-Kit (CD 117) positivos.
- Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.
Contraindicaciones
No se administrará a pacientes que hayan experimentado hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes; embarazo.
Precauciones
LM: debe ser terminada antes de comenzar tratamiento con el imatinib. Las mujeres en edad fértil serán informadas que deben evitar embarazo durante el tratamiento. Se desconoce su excreción por la leche humana.
Carcinogenicidad: grupo de riesgo 3. Para minimizar el riesgo de irritación gastrointestinal debe tomarse con alimentos y agua. El metabolismo es principalmente hepático y solo 13 % de la excreción es a través de los riñones. Controlar con mucho cuidado los recuentos en sangre periférica y las enzimas hepáticas. Considerar que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas que suelen provocar insuficiencia hepática. Se han notificado casos de retención severa de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis), debe recomendarse pesar a los pacientes de forma regular. Estudiar cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, aplicar medidas terapéuticas y de soporte. La frecuencia de esta toxicidad se incrementa en pacientes mayores de 65 años y cuando se utilizan dosis mayores de 600 mg/día. Emplear con mucha precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular previa o factores de riesgo para fallo cardíaco.
El shock cardiogénico y la disfunción ventricular izquierda se ha reportado en pacientes con síndrome hipereosinofílico y compromiso cardíaco (reversible con esteroides sistémicos, soporte circulatorio y cese del tratamiento con imatinib). Los pacientes con ecocardiograma anormal o niveles de troponina sérica anormal suelen beneficiarse con esteroides sistémicos profilácticos, previo al inicio del tratamiento con imatinib. Se han reportado severas reacciones dermatológicas (incluso eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson).
El uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) puede reducir de manera significativa la exposición del imatinib, que aumenta potencialmente el riesgo de fallo terapéutico, por tanto, deberá evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib.
Reacciones adversas
- Frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, edema periorbitario, [[dermatitis, eczema, erupción, espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético, retención de líquidos, edema y fatiga.
- Ocasionales: neutropenia febril, anorexia, mareo, alteraciones del gusto, parestesia, insomnio, conjuntivitis, aumento del lagrimeo, visión borrosa, epistaxis, disnea, distensión abdominal, constipación, reflujo gastroesofágico, ulceración de la boca, aumento de enzimas hepáticas, [[edema facial, edema palpebral, prurito, eritema, sequedad de la piel, alopecia, sudación nocturna, tumefacción de las articulaciones, aumento de peso, pirexia, debilidad y escalofríos.
- Raras: sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, pancitopenia, depresión de la médula ósea, deshidratación, hiperuricemia, hiponatremia, aumento del apetito, [[disminución del apetito, gota, hipofosfatemia, hiperpotasemia, hiponatremia, depresión, ansiedad, disminución de la libido, hemorragia cerebral, síncope, [[neuropatía periférica, hipoestesia, somnolencia, migraña, deterioro de la memoria, edema cerebral, aumento de la presión intracraneal, [[irritación ocular, [[hemorragia conjuntival, sequedad ocular, edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, vértigo, tinnitus, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar, taquicardia, hematomas, hipertensión, hipotensión, hemorragia gastrointestinal, melena, ascitis, úlcera gástrica, gastritis, colitis, derrame pleural, tos, dolor faringolaríngeo, ictericia, hepatitis, hiperbilirrubinemia, insuficiencia hepática, petequias, contusión, aumento de la sudación, urticaria, reacción de fotosensibilidad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiperpigmentación de la piel, [[hipopigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa, erupciones bulosas, angioedema, erupciones vesiculares, síndrome de Stevens-Johnson, rigidez de las articulaciones y muscular, fallo renal, dolor renal, aumento de la frecuencia urinaria, hematuria, malestar, hemorragia, anasarca, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la creatinina sanguínea, pérdida de peso, aumento de la CPK, aumento de la LDH, ginecomastia, edema del escroto, menorragia, dolor en los pezones y disfunción sexual.
Interacciones
Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib: las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib: las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib.
La administración conjunta de medicamentos que inducen el CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) puede reducir de manera significativa la exposición al imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. Fármacos a los que el imatinib suele alterar su concentración plasmática: simvastatina, ciclosporina o pimozida. Los pacientes deben ser advertidos para que eviten el uso de fármacos que contengan paracetamol.
El imatinib puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (triazolobenzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueadores de los canales de calcio, estatinas). Los pacientes que requieren anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar, ya que la warfarina se metaboliza mediante el CYP2C9. Debe evitarse el uso de alcohol y el de la hierba de San Juan, incrementa el metabolismo y disminuye las concentraciones séricas del imatinib.
Posología
La dosis recomendada para pacientes con LMC en fase crónica es 400 mg/día y en fase acelerada es 600 mg/día. La dosis recomendada para pacientes con GIST maligno no resecable y/o metastásico es 400 mg/día. La dosis prescrita debe ser administrada oralmente, una vez al día con alimentos y con un vaso de agua.
Para los pacientes (niños) incapaces de tragar las cápsulas, puede diluirse el contenido en un vaso de agua o jugo. El especialista deberá realizar las modificaciones de la dosis del medicamento en relación con la toxicidad hematológica y hepática. Si se desarrolla reacción adversa severa no hematológica con el uso del imatinib, el tratamiento se interrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto; después, el tratamiento puede reanudarse según corresponda, dependiendo de la severidad inicial de la reacción.
Si se producen aumentos en la bilirrubina mayor que 3 veces el límite superior normal (LSN) o en las transaminasas hepáticas mayor que 5 veces el LSN, el imatinib deberá interrumpirse hasta que los niveles de bilirrubina hayan vuelto a menos que 1,5 veces el LSN y los niveles de transaminasas a menos que 2,5 veces el LSN.
El tratamiento con este fármaco puede entonces continuarse con la dosis diaria reducida. En adultos la dosis se reducirá de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg, o de 800 a 600 mg, y en niños de 340 a 260 mg/m2/día. Se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento si se produce neutropenia y trombocitopenia severas.
